Fasenra para el tratamiento del asma grave, eosinofílica

En noviembre de 2017, la FDA aprobó un nuevo producto biológico para el tratamiento complementario del asma grave secundaria a inflamación eosinofílica (es decir, asma eosinofílica) llamada benralizumab (Fasenra).

Según los NIH, un agente biológico es "una sustancia que se fabrica a partir de un organismo vivo o sus productos y se usa en la prevención, diagnóstico o tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Los agentes biológicos incluyen anticuerpos, interleucinas y vacunas". Un agente biológico también se puede llamar agente biológico, fármaco biológico o biológico.

En todo el mundo, alrededor de 315 millones de personas tienen asma. De estas personas, entre el 5 y el 10 por ciento tienen asma grave y, si son elegibles, pueden beneficiarse de la intervención con un agente biológico.

¿Cómo funciona Fasenra?

Para comprender cómo funciona Fasenra, es importante examinar la relación entre los eosinófilos, un tipo de glóbulo blanco y el asma. Típicamente, los eosinófilos nos protegen contra los gusanos parásitos. Sin embargo, cuando se activan inapropiadamente, los eosinófilos pueden dañar los tejidos y provocar asma. La producción y función de los eosinófilos está influenciada por una citoquina llamada interleucina-5 (IL-5).

Fasenra es un anticuerpo monoclonal activo contra los receptores de IL-5 localizados en eosinphils. En un artículo publicado en 2015. Investigación médica actual y opinión Goldman y sus co-autores afirman lo siguiente: "Benralizumab Fasenra induce el agotamiento directo, rápido y casi completo de los eosinófilos a través de una mayor citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, un proceso apoptótico de eliminación de eosinófilos que involucra células asesinas naturales" Fasenra media la eliminación de eosinófilos.

Otros anticuerpos monoclonales contra IL-5 (mepolizumab (Nucala) y reslizumab (Cinqair)) ligan a IL-5 y, por lo tanto, causan reducciones de eosinófilos a través de medios más pasivos e indirectos. Es importante destacar que, al igual que Fasenra, tanto Nucala como Cinqair son terapias complementarias.

Ensayo Clínico ZONDA

Durante el ensayo de Fase III ZONDA, los investigadores de AstraZeneca evaluaron si la administración de Fasenra podría reducir la necesidad de la terapia oral con glucocorticoides utilizada para mantener el control del asma en pacientes con eosinofilia persistente, o un aumento en el número de eosinófilos en la sangre.

Es importante destacar que el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides sistémicos u orales tiene muchos efectos secundarios negativos que afectan los sistemas musculoesquelético, endocrino, cardiovascular y nervioso central. Las personas que toman glucocorticoides orales durante largos períodos de tiempo experimentan una disminución en la calidad de vida. Desafortunadamente, entre el 32 y el 45 por ciento de las personas con asma grave que ya toman dosis altas de glucocorticoides inhalados y broncodilatadores dependen de la terapia con glucocorticoides orales frecuente (es decir, de mantenimiento) para controlar su asma.

En el ensayo ZONDA, se reclutaron 369 pacientes, y 220 de estos pacientes fueron asignados al azar en tres grupos. Durante el ensayo de 28 semanas, el primer grupo experimental recibió inyecciones subcutáneas de Fasenra cada cuatro semanas, el segundo grupo experimental recibió inyecciones subcutáneas de Fasenra cada ocho semanas y el grupo de control recibió inyecciones de placebo. Además, los investigadores redujeron las dosis de glucocorticoides orales tomadas por los tres grupos a un nivel mínimo necesario para controlar el asma. Los investigadores también evaluaron las tasas anuales de exacerbación del asma, la función pulmonar, los síntomas y la seguridad.

Aquí están los resultados del ensayo clínico:

• En ambos grupos experimentales que tomaron Fasenra, la mediana final de las dosis de glucocorticoides orales fue 75 por ciento más baja que las del inicio.
• En el grupo de placebo, la mediana de la dosis final de glucocorticoides orales fue un 25 por ciento más baja que en el momento basal.
• Los participantes que tomaron Fasenra tuvieron más de cuatro veces más probabilidades de experimentar una reducción de la dosis de glucocorticoide oral que los que recibieron placebo.
• En el régimen experimental que toma Fasenra cada cuatro semanas, la incidencia anual de exacerbaciones del asma se redujo en un 55 por ciento en comparación con la del grupo de control.
• En el régimen experimental que toma Fasenra cada ocho semanas, la incidencia anual de exacerbaciones del asma se redujo en un 70 por ciento en comparación con la del grupo de control.
• La función pulmonar medida según el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) no fue significativamente diferente en los que tomaron Fasenra en comparación con los que tomaron placebo.
• El cincuenta por ciento de los pacientes que recibieron dosis iniciales de prednisona (es decir, glucocorticoides orales), que fueron menores o iguales a 12,5 mg por día, pudieron interrumpir su uso de los glucocorticoides orales por completo mientras tomaban Fasenra.
• Las medidas que evaluaron la calidad de vida relacionada con el asma en los que tomaron Fasenra en comparación con los que tomaron placebo fueron variadas. Algunas medidas mostraron una mejoría en los síntomas del asma, y ​​otras no mostraron cambios en comparación con los pacientes que tomaron placebo.
• Las frecuencias de los eventos adversos fueron similares en los que tomaron Fasenra y en los que tomaron placebo, lo que sugiere que Fasenra es probablemente seguro.

Entonces, ¿a qué se refiere una exacerbación del asma? Según Nair y sus colegas:

"Una exacerbación del asma se definió como un empeoramiento del asma que condujo a un aumento temporal de la dosis sistémica de glucocorticoides durante al menos 3 días para tratar los síntomas, una visita al departamento de emergencias como resultado del asma que condujo al tratamiento con un glucocorticoide sistémico además del medicamentos de mantenimiento regular del paciente, o una hospitalización para pacientes hospitalizados debido al asma ".

Durante el ensayo ZONDA, 166 pacientes, o el 75 por ciento, de los pacientes que tomaron Fasenra experimentaron al menos un efecto adverso. Aquí está el desglose de los efectos adversos observados durante el ensayo clínico:

• Nasofaringitis (17 por ciento)
• Empeoramiento del asma (13 por ciento)
• Bronquitis (10 por ciento)

Es de destacar que la nasofaringitis se refiere a la inflamación de la nariz y las vías respiratorias superiores. El término resfriado común se refiere a la nasofaringitis. La bronquitis se refiere a la inflamación de las vías respiratorias inferiores, o tubos bronquiales en los pulmones.

En total, 28 pacientes (13 por ciento) experimentaron lo que los investigadores consideraron efectos adversos "graves", siendo el más común el empeoramiento del asma. Solo dos pacientes que tomaron Fasenra necesitaron suspender el medicamento. Estos dos pacientes realmente murieron durante el ensayo, pero por causas no relacionadas con la administración de Fasenra: un paciente murió de insuficiencia cardíaca y el otro murió de neumonía. (Ambos de estos pacientes tenían otras enfermedades o comorbilidades.)

Los investigadores concluyeron que en las personas con asma eosinifílica grave, la dosis de mantenimiento de la terapia oral con glucocorticoides podría reducirse en las personas que recibieron Fasenra cada ocho semanas. Es importante destacar que, en el ensayo ZONDA, los investigadores encontraron que la incidencia anual de exacerbaciones del asma era en realidad menor en las personas que tomaban Fasenra cada ocho semanas en comparación con las que tomaban el medicamento cada cuatro semanas.

Ensayos clínicos adicionales

En otros dos ensayos clínicos llamados SIROCCO y CALIMA, los investigadores también examinaron la eficacia de Fasenra. En estos ensayos, que se publicaron varios meses antes de los resultados del ensayo ZONDA, los investigadores encontraron que las inyecciones subcutáneas de Fasenra cada cuatro u ocho semanas redujeron las exacerbaciones del asma, mejoraron la función pulmonar (es decir, aumentaron los valores del FEV1), mejoraron el control de los síntomas y eosinófilos en sangre agotados en pacientes con recuentos superiores a 300 células / microlitro. Además, los investigadores encontraron que, aunque no se evaluaron las pruebas estadísticas, la administración de Fasenra cada ocho semanas pareció ser más eficaz que administrar el medicamento cada cuatro semanas. Es importante destacar que la administración del medicamento cada ocho semanas redujo la carga de medicamentos en el paciente.

Curiosamente, durante el ensayo ZONDA, el 20 por ciento de los pacientes que tomaron Fasenra no experimentaron ninguna reducción en las dosis de glucocorticoides orales, aunque los recuentos de eosinófilos en sangre de estos pacientes fueron similares a los que tuvieron la mayor reducción en sus dosis finales de glucocorticoides orales. Nair y sus colegas plantean la hipótesis de que "quizás la presencia de eosinofilia en la sangre no identifique al eosinófilo como una célula efectora clave en algunos pacientes".

Durante un subanálisis de los ensayos SIROCCO y CALIMA, Goldman e investigadores examinaron si Fasenra podría reducir las tasas de exacerbación del asma en pacientes independientemente de los recuentos de eosinófilos. Los investigadores descubrieron que en las personas con recuentos de eosinófilos más bajos, recuentos mayores o iguales a 150 células / microlitro, Fasenra "reduce la carga de la enfermedad y los costos de atención médica para esta población difícil de tratar con opciones de tratamiento limitadas".

De manera similar, ensayos clínicos anteriores han demostrado que los otros dos anticuerpos anti-IL-5 actualmente en el mercado, Nucala y Cinqair, son efectivos en pacientes con recuentos de eosinófilos más bajos en la sangre (es decir, mayores o iguales a 150 células / microlitro).

Típicamente, el estándar de oro para el diagnóstico de asma eosinofílica implica la visualización de la inflamación en las vías respiratorias bronquiales en base al examen de biopsia o esputo inducido. Sin embargo, estos procedimientos son difíciles de realizar y requieren capacitación especial; Por lo tanto, no son empleados de forma rutinaria. En cambio, los médicos dependen de los recuentos de eosinófilos en la sangre, que aunque son predictivos de la gravedad del asma, son imperfectos. Además, los recuentos de eosinófilos varían mucho según el momento y también son sensibles al tratamiento con corticosteroides.

Según Goldman y co-autores:

"Los resultados de los análisis actuales resaltan las limitaciones potenciales de la definición de posibles respondedores a la terapia de depleción de eosinófilos, basada en un recuento de eosinófilos en sangre de 300 células / microlitro solo. Se necesita una caracterización más detallada del fenotipo eosinófilo más allá del recuento de eosinófilos en sangre que se utiliza "una combinación de características clínicas (p. ej., poliposis nasal), junto con recuentos de eosinófilos en sangre. Los recuentos de eosinófilos en sangre deben medirse en varios puntos temporales para abordar problemas de variabilidad que podrían causar diagnósticos perdidos en pacientes con inflamación eosinofílica".

Fasenra contra la competencia

Actualmente, no está claro cómo Fasenra se compara con otros productos biológicos que tienen como objetivo IL-5: Nucala y Cinqair. En un artículo titulado "Benralizumab para el tratamiento del asma", Saco y sus autores escriben que Fasenra probablemente requiera una dosificación menos frecuente que Nucala y Cinqair. Sin embargo, los investigadores también escriben lo siguiente con respecto a una comparación de los tres medicamentos:

"Algunas mejoras en las puntuaciones de los síntomas del asma y la calidad de vida ocurren con los tres biológicos, pero el significado clínico de estas mejoras es menos claro … Hasta que los ensayos controlados aleatorios de calidad comparan directamente los tres, elegir entre ellos para el tratamiento del asma eosinofílica sigue siendo difícil."

AstraZeneca, que es el fabricante de Fasenra, planea ponerle un precio al medicamento más bajo que Nucala y Cinqair, el otro complemento biológico de IL-5 actualmente en el mercado. Aunque los precios de los medicamentos varían según varios factores, según algunas estimaciones, Nucala cuesta alrededor de $ 32,500 al año, y Cinqair cuesta aproximadamente lo mismo. Finalmente, dado que Fasenra se puede administrar con menos frecuencia que estos otros productos biológicos, el precio también sería más bajo.