Vacuna contra el mosaico despierta la esperanza de un gran avance en la curación del VIH

Los científicos han intentado durante más de 35 años desarrollar una vacuna contra el VIH, pero hasta la fecha, solo se han visto cuatro avances en las pruebas en humanos. De estos, solo uno, un enfoque de doble vacuna probado en el ensayo RV144 en Tailandia en 2006, demostró incluso una eficacia parcial.

Los desafíos del desarrollo de la vacuna contra el VIH son bien conocidos e incluyen principalmente la capacidad del virus para eludir las defensas inmunológicas del cuerpo.

La capacidad del VIH para mutar rápidamente ha dado lugar a una gran cantidad de cepas virales que las vacunas simples o incluso duales aún no pueden neutralizar.

Es por esta razón que el nuevo modelo de vacuna, conocido como régimen basado en mosaico-Están reavivando las esperanzas entre los investigadores después de los fallos ampliamente publicitados del ensayo AIDVAX en 2003, el ensayo STEP en 2007 y el ensayo HVTN505 en 2013.

Sobre las vacunas de mosaico

Este nuevo enfoque de vacuna preventiva difiere de los modelos anteriores en que no está limitado a solo las cepas virales predominantes. En cambio, la vacuna del mosaico toma partes de diferentes virus del VIH y los combina para provocar una respuesta inmune más amplia.

El principal candidato, desarrollado por Janssen Pharmaceuticals, incorpora tres proteínas inmunoestimulantes (llamadas antígenos de mosaico) creadas a partir de los genes de muchas cepas diferentes de VIH. Los antígenos se encuentran en un virus frío deshabilitado, conocido como adenovirus serotipo 26 (Ad26)-Y se administra por inyección en un músculo.

Los resultados positivos de los ensayos de etapa temprana han llevado a la aprobación acelerada de lo que es solo el quinto ensayo de eficacia de la fase II en 35 años. Conocida alternativamente como HTVN705, o ensayo Imbokodo, la vacuna mosaica Ad26 se probará en 2,600 mujeres no infectadas, de 18 a 35 años, en Sudáfrica, Malawi, Mozambique, Zambia y Zimbabwe.

("Imbokodo" es la palabra zulú para "piedra de afilar" que se usa popularmente en una canción de resistencia contra el apartheid).

Se espera que la vacuna de mosaico candidata mejore la eficacia del 31% del ensayo RV144, cuyos resultados se consideraron inadecuados para la prevención del VIH a gran escala.

Evidencia científica

La emoción que rodea al mosaico de la vacuna Ad26 fue instigada en gran parte por una investigación publicada en La lanceta en 2018, que evaluó los efectos de la vacuna tanto en humanos como en monos rhesus.

Conocido como el ensayo APPROACH, el estudio de fase I / II en humanos incluyó a 393 adultos no infectados, de 18 a 50 años, de 12 clínicas en Asia Oriental, Sudáfrica, Tailandia y los Estados Unidos. Cada participante fue elegido al azar para recibir una de siete Combinaciones de vacunas o un placebo.

Se administró una inyección inicial un mes antes del estudio y luego nuevamente a las 12, 24 y 48 semanas. En algunos casos, se incorporó una vacuna adicional, incluida una llamada vacuna gp140-Que es similar en diseño a un candidato de vacuna RV144.

Los investigadores de APPROACH informaron que, después de 96 semanas, la vacuna del mosaico no solo fue bien tolerada, sino que desencadenó una respuesta inmune contra el VIH independientemente de la combinación de vacunas utilizadas.

La respuesta más robusta se observó en los que recibieron las vacunas Ad26 y gp140.

Aún más prometedores fueron los resultados que se ven en el estudio paralelo de simios. Para esto, 76 monos rhesus fueron inyectados con la vacuna del mosaico Ad26 y expuestos en seis ocasiones diferentes a SIV, la versión simia del VIH. A pesar de la exposición de alto riesgo, el 67 por ciento de los monos vacunados pudieron permanecer sin SIV.

Hasta ahora, los resultados del ensayo vistos tanto en humanos como en monos fueron en su mayoría positivos.

Desafíos y limitaciones

Tras el éxito del estudio APPROACH, el ensayo HTVN705 / Imbokodo utilizará las vacunas de mosaico Ad26 y gp140.

A cada participante se le administrarán un total de seis vacunas: una dosis inicial al momento de la inscripción seguida de otra dosis al mes tres y una dosis doble a los meses seis y doce.

Cada mujer será monitoreada rutinariamente durante 24 a 36 meses, revisando los efectos secundarios del tratamiento o la seroconversión del VIH (infección). No se esperan resultados hasta el 2021.

Según lo que sabemos, es poco probable que las vacunas duales sean totalmente protectoras. Dada la gran diversidad del VIH, es probable que algunas variantes escapen a la neutralización y establezcan refugios (conocidos como reservorios) en las células y tejidos del cuerpo.

Lo que los investigadores esperan es que los antígenos del mosaico "enseñen" al sistema inmunológico a identificar y bloquear algunas de las cepas virales más virulentas, incluso cuando mutan.

Si la prueba demuestra ser incluso moderadamente exitosa, previniendo el VIH en más del 50 por ciento, el impacto en la nueva tasa de infección podría ser enorme.

Incluso hoy en día, alrededor de 1.8 millones de personas se infectan con VIH cada año, o aproximadamente 50,000 nuevas infecciones por día. Mientras 36,7 millones de personas viven actualmente con la enfermedad, solo 21 millones están recibiendo terapia antirretroviral. Al reducirse las contribuciones monetarias al VIH global, algunos consideran que una vacuna, incluso una moderadamente efectiva, es la única esperanza realista para acabar finalmente con la pandemia.

Es dentro de este contexto que el ensayo HTVN705 / Imbokodo se considera crucial.

Otros ensayos de vacunas

Si bien gran parte del enfoque de los medios se ha puesto en el juicio de Imokodo, hay otras investigaciones igualmente importantes en curso. Algunos se centran en el desarrollo de una vacuna preventiva, mientras que otros están destinados a ser terapéuticos (lo que significa que son capaces de ayudar a controlar el VIH, idealmente, sin la necesidad de medicamentos).

Además del estudio de Imbokodo, se están realizando ensayos en humanos para dos conceptos de vacunas preventivas: uno conocido como protección mediada por anticuerpos (AMP) y el otro que usa una vacuna conocida como ALVAC, utilizada anteriormente en el ensayo RV144.

Prevención mediada por anticuerpos (AMP)

La prevención mediada por anticuerpos (AMP, por sus siglas en inglés) es un enfoque mediante el cual los científicos intentan identificar y replicar un subconjunto de células inmunes naturales, conocidas como anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs), que pueden matar una amplia gama de subtipos de VIH.

El más avanzado de estas investigaciones involucra al VRC01 anticuerpos que se sabe que mata más del 90 por ciento de las cepas del VIH en estudios de probetas. Si bien las investigaciones iniciales sobre la inmunización pasiva de los anticuerpos VRC01 han tenido un rendimiento inferior, lo que proporciona solo un control a corto plazo de la infección, se están explorando otros bNAb potencialmente más fuertes (incluido el Anticuerpo N6que es capaz de neutralizar el 96 por ciento de todas las variantes).

Otro estudio sobre el uso de los anticuerpos VRC01 como medio de prevención del VIH, conocido como profilaxis de pre exposición al VIH (PrEP), está actualmente en curso en 10 países en tres continentes.

Conocida como el estudio AMP, la investigación incluirá dos estudios de fase IIb separados: uno que involucra a hombres gays, bisexuales y transexuales en Brasil, Perú y los EE. UU. Y el otro a mujeres en África subsahariana. Los resultados se esperan en 2020.

Seguimiento de RV144

El ensayo RV144, a pesar de sus deficiencias, reveló algunos de los mecanismos clave mediante los cuales se están desarrollando los modelos de vacunas actuales. Este estudio incluyó dos vacunas, la Vacuna AIDSVAX (un tipo que falló por sí solo en 2003) y una segunda vacuna más nueva llamada ALVAC (Entregado en un virus canarypox deshabilitado). Juntas, las vacunas duales proporcionaron la primera evidencia de protección significativa en personas no infectadas.

Lamentablemente, los ensayos RV144 y RV305 posteriores demostraron que el efecto fue de corta duración, disminuyendo de una tasa del 60 por ciento en 12 meses al 31 por ciento en 42 meses.

Dicho esto, las respuestas inmunitarias específicas de la vacuna ALVAC demostraron ser tan convincentes que un nuevo estudio, llamado el ensayo HVTN702 o Uhambo (Zulu for "Journey"), está actualmente en curso en Sudáfrica. El objetivo del estudio es probar la eficacia de la vacuna ALVAC en la prevención del VIH cuando se combina con un refuerzo de la vacuna gp120.

El ensayo de fase IIb / III, en curso desde noviembre de 2016, incluyó a 5,400 hombres y mujeres no infectados. El ALVAC se administrará en una inyección intramuscular inicial seguida de un refuerzo 12 meses después. Los resultados se esperan para el año 2020.

Investigación de la curación del VIH

Además de la prevención, los científicos continúan explorando tanto las curas funcionales como las curas esterilizantes para el VIH. Ambos adoptan un enfoque similar, ya que implican dos pasos teóricos:

• En primer lugar, la purga de reservorios latentes donde se esconde el VIH
• En segundo lugar, el uso de un medicamento, una vacuna o un agente inmunoterapéutico para controlar o matar el virus completamente expuesto.

Una cura funcional es aquella en la que un tratamiento (o probablemente una combinación de tratamientos) controla en lugar de erradicar el virus. Una cura de esterilización libera y elimina por completo todas las partículas virales (una estrategia conocida popularmente como patada).

Si bien hemos avanzado en el establecimiento de las herramientas necesarias para lograr las curaciones, las herramientas en sí mismas no han sido suficientes en la investigación. Por ejemplo, los inhibidores de HDAC utilizados para tratar el cáncer han demostrado ser eficaces para "expulsar" al VIH de sus reservorios pero, hasta ahora, solo han podido lograr un aclaramiento parcial. Para que los medicamentos sean efectivos, las dosis deberían aumentarse a niveles tóxicos y, aun así, no hay ninguna garantía de que se liberen todas las partículas.

De manera similar, estamos a años de desarrollar cualquier agente farmacéutico, de vacunas o inmunoterapéutico (o una combinación de agentes) capaz de neutralizar completamente el VIH en todas sus formas.

Los candidatos a medicamentos más nuevos e innovadores están actualmente bajo investigación, incluyendo ABX464 (que logró una eliminación del 25 por ciento al 50 por ciento de los reservorios de VIH en los ensayos en humanos en etapa temprana) y la Vacuna contra el VIH (un fármaco inmune estimulante que proporcionó evidencia de control funcional del VIH).

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• Barouch, D.; Tamaka, F.; Wegmann, F. et al. Evaluación de una vacuna mosaica contra el VIH-1 en un ensayo clínico de fase 1 / 2a multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (APROXIMACIÓN) y en monos rhesus (PNS) 13-20 Lanceta. 2018; 391 (10137): 231. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31364-3.
• Cohen, M. y Corey, L. Anticuerpos ampliamente neutralizantes para prevenir el VIH-1. Ciencia. 2017; 358 (6359): 46-7. DOI: 10.1126 / science.aap8131.
• Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID). El primer nuevo estudio de eficacia de la vacuna contra el VIH en siete años comenzó: Sudáfrica alberga un histórico ensayo clínico respaldado por los NIH. Rockville, Maryland; comunicado de prensa emitido el 23 de noviembre de 2017.
• Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH / SIDA (ONUSIDA). El estudio de Kaiser / ONUSIDA encontró que la financiación del gobierno de los donantes para el VIH disminuyó en un 7% en 2016, cayendo a un nivel más bajo desde 2010.Geneva, Suiza; comunicado de prensa emitido el 21 de junio de 2017.