Adrenoleucodistrofia (ALD): enfermedad del aceite de lorenzo

La adrenoleucodistrofia (ALD) es un trastorno degenerativo hereditario en el que la membrana que rodea las células nerviosas, llamada mielina, comienza a romperse. A medida que avanza la enfermedad, la ALD puede causar una serie de síntomas neurológicos, como hiperactividad, convulsiones, pérdida de habilidades motoras, problemas del habla y audición, ceguera y, eventualmente, demencia que no responde.Llamado a la atención del mundo a través de la película de 1992 "El aceite de Lorenzo", ALD a veces también se conoce como la enfermedad del aceite de Lorenzo.

La ALD es un trastorno genético extremadamente raro que afecta a uno de cada 21,000 nacimientos masculinos y a uno de cada 16,000 nacimientos femeninos. Se puede diagnosticar definitivamente con una prueba genética capaz de detectar una mutación conocida como ABCD1. La misma prueba se puede usar para la detección prenatal, neonatal y preconcepción.

Si bien el inicio de los síntomas puede variar desde la primera infancia hasta la edad adulta tardía, los niños más jóvenes son los más afectados con la muerte que se presenta generalmente entre uno y 10 años después de la primera aparición de los síntomas.

Patrones de herencia

Los síntomas de la ALD pueden variar según el sexo y la etapa de la vida cuando aparecen por primera vez. La ALD es un trastorno recesivo ligado a X, lo que significa que la mutación genética se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos que determinan el sexo de una persona. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), y los hombres tienen un cromosoma X y uno Y (XY).

En general, los hombres son los más afectados por un trastorno recesivo ligado a X, mientras que las mujeres generalmente son portadoras de la mutación. Hay varias razones para esto:

• Si una pareja tiene un niño, la madre aportará el cromosoma X con la mutación ABCD1, mientras que el padre aportará el cromosoma Y. Dado que la mayoría de las madres tendrán un cromosoma X afectado y un cromosoma X normal, un niño tendrá una probabilidad del 50% de heredar la ALD.
• Si la pareja tiene una niña, es extremadamente raro que la madre y el padre contribuyan con la mutación ABCD1. En la mayoría de los casos, la niña tendrá un cromosoma X normal. En tal caso, la enfermedad puede desarrollarse pero ser mucho más leve ya que el cromosoma X normal dominará sobre el cromosoma X con la mutación recesiva ABCD1.

Causas

Una mutación del gen ABCD1 causa el agotamiento de una proteína que el cuerpo necesita para descomponer las moléculas de grasa conocidas como ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA, por sus siglas en inglés). La acumulación resultante de VLCFA parece tener un efecto inflamatorio, destruyendo gradualmente la vaina de mielina de las células que componen la materia blanca del cerebro. También afecta directamente la función de las glándulas suprarrenales y los testículos, los cuales producen hormonas.

Por qué estas células se ven afectadas y otras no están aún claras debido a que la concentración de VLCFA será la misma en todo el cuerpo. Además, las altas concentraciones de VLCFA en la sangre no se corresponden necesariamente con los síntomas de la ALD. De hecho, algunas personas con alta concentración tendrán síntomas más leves, mientras que las mujeres a veces tendrán valores de VLCFA completamente normales en su sangre.

En general, sin embargo, el 99 por ciento de los hombres con la mutación ABCD1 tendrán concentraciones anormales de VLCFA.

Los síntomas

Incluso si un niño hereda la mutación ABCD1, los síntomas que puede experimentar pueden variar dramáticamente. Al final, puede haber muchas variaciones diferentes de la mutación (genotipos), cada una de las cuales corresponde a una expresión diferente de la enfermedad (fenotipo).

Si bien los científicos aún no comprenden completamente estas variaciones, han podido describir los fenotipos basados ​​en características compartidas en hombres y mujeres, específicamente la edad de inicio y el curso típico de la enfermedad.

Los fenotipos de los hombres ALD

Alrededor del 35 por ciento de los casos de ALD se desarrollan antes de los 11 años. Mientras que los hombres de 21 a 37 años representan un grupo aún más grande (46 por ciento), las manifestaciones de la enfermedad suelen ser menos graves y, en algunos casos, nunca pueden progresar más allá de una enfermedad. cierta etapa

Los cuatro fenotipos masculinos más comunes pueden describirse en términos generales como sigue:

• ALD cerebral infantil ocurre entre los 3 y los 11 años de edad y se asocia con una disminución de la función neurológica, comenzando con la inestabilidad emocional, la hiperactividad y los comportamientos perturbadores, lo que lleva a convulsiones, espasticidad, incontinencia, pérdida de las habilidades motoras, ceguera y eventualmente no responde demencia.
• ALD adolescente ocurre entre los 11 y 21 años con los mismos síntomas que la ALD cerebral infantil, aunque se desarrolla a un ritmo más lento.
• Adrenomieloneuropatía (AMN) ocurre entre los 21 y los 37 años y se caracteriza por dolor nervioso progresivo (neuropatía), función motora y sensorial alterada y disfunción sexual. Alrededor del 40 por ciento progresará a ALD cerebral.
• ALD adulto es un tipo que todas las características de ALD cerebral, pero sin los síntomas AMN anteriores.

Hasta el 50 por ciento de los niños con ALD menores de 8 años no experimentarán la forma cerebral de la enfermedad, sino que se desarrollarán la enfermedad de Addison, un trastorno en el que las glándulas suprarrenales no producen suficientes hormonas para que el cuerpo funcione normalmente. También conocidos como insuficiencia suprarrenal, los síntomas tienden a ser inespecíficos e incluyen fatiga, náuseas, oscurecimiento de la piel y mareos al ponerse de pie.

Hay algunos individuos con la mutación ABCD1 que no desarrollan ningún síntoma de ALD. Es difícil decir cuántos hay, dado que la ALD generalmente se diagnostica solo si aparecen síntomas. Solo si se realiza la prueba de detección del recién nacido, se puede identificar y rastrear a un niño (más información sobre las pruebas a continuación).

Síntomas femeninos de ALD

Los síntomas de ALD en las mujeres tienden a desarrollarse solo en la edad adulta y serán considerablemente más leves que los hombres. De hecho, la mayoría de las mujeres menores de 30 años estarán completamente sin síntomas. La única excepción es la enfermedad de Addison, que puede afectar a cualquier edad, pero afecta solo a alrededor del 1 por ciento de las mujeres con ALD.

Por lo general, es solo después de los 40 años de edad que aparecen los síntomas característicos, que se clasifican en términos generales por los siguientes fenotipos:

• Mielopatía leve Afectará al 50 por ciento de las mujeres con ALD, causando sensaciones anormales y en ocasiones incómodas en las piernas, así como también reflejos exagerados.
• Mielopatía moderada a severa, que afecta al 15 por ciento de las mujeres, se caracteriza por síntomas en la AMN masculina, aunque más leves.
• ALD cerebral Solo afecta alrededor del 2 por ciento de las mujeres con ALD.

Diagnóstico

La ALD puede ser difícil de detectar, ya que la enfermedad tiene muchas variaciones y a menudo se confunde con otros trastornos más comunes, particularmente en las etapas iniciales. Esto incluye el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) y la esclerosis múltiple (EM), otra enfermedad causada por la desmielinización de los nervios.

Si se sospecha de ALD, el primer paso sería medir la concentración de VLCFA en una muestra de sangre. Esto se realiza con una prueba conocida como cromatografía de gases-espectrometría de masas, que puede detectar y medir compuestos específicos en función de sus propiedades de absorción de la luz. Si los valores de VLCFA son altos, Prueba genética Se realizaría para confirmar la presencia de la mutación ABDC1.

Si se identifican síntomas cerebrales, una prueba de imagen conocida como resonancia magnética imaginando (MRI) puede ser ordenado Una IRM, que utiliza campos magnéticos y ondas de radio para visualizar órganos, puede medir cambios minúsculos en la materia blanca del cerebro. Los cambios, si los hay, se pueden medir mediante un sistema conocido como puntuación de Loes que califica la gravedad de las anomalías cerebrales en una escala de 0 a 34. Cualquier puntuación superior a 14 se considera grave.

Evaluación ALD

Las pruebas genéticas también se pueden usar para detectar la mutación ABCD1 en mujeres embarazadas y recién nacidos. Actualmente, California, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, Nueva Jersey, Nueva York, Pennsylvania, Tennessee y Washington incluyen ALD en el panel de rutina de pruebas de detección de recién nacidos.

El desafío de la detección, por supuesto, es que la presencia de la mutación ABCD1 no puede predecir qué tan graves podrían ser los síntomas, si los hubiera. Por otro lado, puede ayudar a asegurar que el tratamiento se administre de inmediato si y cuando se desarrollan los síntomas.

La prueba genética también se puede utilizar para la detección previa a la concepción. En tal caso, si una mujer tiene un resultado positivo para la mutación ABCD1, lo que significa que uno de sus cromosomas X lleva la mutación ABCD1, la pareja tendrá un 50% de probabilidades de tener un hijo con alguna forma de ALD. Si la madre tiene un resultado positivo, el padre también puede ser examinado, pero es extremadamente improbable que él también lleve la mutación ABCD1 a menos que tenga una ALD y no haya sido diagnosticado.

Tratamiento

La identificación temprana de la mutación ABCD1 es vital para administrar un tratamiento eficaz de la ALD. De los tratamientos actualmente utilizados, solo un trasplante de células madre de la sangre (también conocido como trasplante de células madre hematopoyéticas) es capaz de detener la pérdida de mielina, que es fundamental para el desarrollo de la ALD cerebral.

Mientras tanto, la terapia de reemplazo hormonal puede usarse para tratar la enfermedad de Addison. Por su parte, el aceite de Lorenzo, una intervención dietética, sigue siendo un tratamiento altamente controvertido con poca evidencia clínica que respalde su uso.

Trasplante de células madre

Un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es un proceso complejo en el que un niño con ALD se expone por primera vez a altas dosis de quimioterapia y posiblemente a radiación para debilitar el sistema inmunológico y no rechazar las células madre donadas. Posteriormente, las células madre de un donante compatible se recogerían de la médula ósea o de la sangre circulante y se transfundirían al receptor.

A medida que la médula ósea comienza a "adoptar" estas células, comenzará a producir proteínas capaces de romper el VLCFA acumulado, generalmente dentro de meses o incluso semanas.

Si bien se ha demostrado que el HSCT prolonga la vida y previene los aspectos más devastadores de la ALD, la efectividad del tratamiento puede variar. Además, el proceso en sí mismo es tan exigente que algunos niños, despojados de sus defensas inmunitarias, morirán de una infección antes de que puedan lograrse los beneficios del tratamiento. Es por esta razón que el TCMH solo se realiza si se desarrollan síntomas de ALD cerebral, principalmente en niños u hombres.

El primer trasplante exitoso tuvo lugar en 1990, y hay muchos más desde entonces. Los niños responden mejor que los adultos y, por lo general, demuestran una mejora marcada en sus puntajes de Loes. Si bien un trasplante no necesariamente mejora todos los síntomas, parece prevenir un mayor deterioro de la función neurológica o psiquiátrica, según una investigación de la Universidad de Minnesota.

Lo único que el TCMH no restaura es la insuficiencia suprarrenal.

Cuando se realiza en hombres, el TCMH parece detener en lugar de revertir los síntomas de la ALD. Mientras que la función mental generalmente está estabilizada, las funciones motoras tienden a deteriorarse a pesar del tratamiento. Además, según un estudio del Hospital Necker-Enfants Malades en París, el riesgo de muerte relacionada con el trasplante es alto. De los 14 hombres adultos incluidos en la investigación, seis murieron como resultado directo de una infección posterior al trasplante.

Terapia de reemplazamiento de hormonas

Como la enfermedad de Addison, como la insuficiencia suprarrenal, no puede revertirse con un trasplante de células madre, se necesita una terapia de reemplazo hormonal (TRH) para reemplazar las hormonas no producidas por las glándulas suprarrenales. Dependiendo de la severidad de los síntomas, esto puede involucrar:

• Medicamentos corticosteroides orales como prednisona o Cortef (hidrocortisona) tomados de una a tres veces al día
• Florinef oral (acetato de fludrocortisona) tomado una o dos veces al día

Se pueden administrar inyecciones de corticosteroides si no puede tolerar las versiones orales.Los efectos secundarios de la TRH incluyen náuseas, dolores de cabeza, insomnio, cambios de humor, curación lenta de heridas, hematomas fáciles, debilidad muscular, cambios menstruales, espasmos y desarrollo de presión arterial alta, osteoporosis o glaucoma.

Aceite de lorenzo

El aceite de Lorenzo fue un tratamiento desarrollado por Augusto y Michaela Odone en 1985 como un último esfuerzo para curar a su hijo, Lorenzo, que ya había experimentado síntomas cerebrales severos de ALD. El tratamiento, compuesto por aceite de colza y aceite de oliva, inicialmente se creía que detenía, e incluso revertía, el curso de la enfermedad.

Si bien el aceite de Lorenzo puede, de hecho, normalizar las concentraciones de VLCFA en la sangre, no se ha demostrado que su uso disminuya el deterioro neurológico ni mejore la función suprarrenal. Esto sugiere que el VLCFA desempeña un papel menos importante en la progresión de la enfermedad una vez que se ha establecido.

Además, no hay evidencia de que el aceite de Lorenzo pueda prevenir o retrasar el desarrollo de ALD en personas con la mutación ABCD1 que no tienen síntomas, lo que resalta aún más cuánto necesitamos aprender sobre la enfermedad.