Un examen de la hipótesis del colesterol

La mayoría de los cardiólogos y expertos en lípidos se han suscrito durante mucho tiempo a la "hipótesis del colesterol". La hipótesis del colesterol, simplemente se afirma, es que un nivel elevado de colesterol LDL en la sangre es una causa directa de la aterosclerosis. Por lo tanto, tomar medidas para reducir nuestros niveles de colesterol LDL es un paso importante para reducir nuestro riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Durante décadas, los expertos nos han instado a alterar nuestras dietas en formas diseñadas para reducir nuestros niveles de colesterol, y las compañías farmacéuticas han gastado miles de millones de dólares en el desarrollo de medicamentos para reducir el colesterol. La hipótesis del colesterol se ha arraigado no solo entre los médicos y el complejo médico-industrial, sino también entre la población en general.

Por lo tanto, puede ser una sorpresa saber que muchos expertos en lípidos y cardiólogos ahora están cuestionando si la hipótesis del colesterol es cierta después de todo. Si bien el debate entre los profesionales sobre la hipótesis del colesterol se ha llevado a cabo en gran parte detrás del escenario y no en la esfera pública, eso no disminuye el vigor y la pasión del argumento. Entonces, a pesar de los pronunciamientos públicos de algunos expertos prominentes, la hipótesis del colesterol claramente no es "ciencia establecida".

La hipótesis del colesterol

La hipótesis del colesterol se basa en dos observaciones importantes. Primero, los patólogos demostraron hace mucho tiempo que los depósitos de colesterol son un componente importante de las placas ateroscleróticas. En segundo lugar, los estudios epidemiológicos, en particular el Estudio del corazón de Framingham, mostraron que las personas con niveles altos de colesterol en la sangre tienen un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular posterior.

Luego, en la década de 1990, los ensayos clínicos aleatorios demostraron que los grupos seleccionados de personas con niveles elevados de colesterol lograron mejores resultados clínicos cuando sus niveles de colesterol LDL se redujeron con los medicamentos con estatinas. Para muchos expertos, estos ensayos demostraron la hipótesis del colesterol de una vez por todas.

Nuevas preguntas sobre la hipótesis del colesterol

Durante los años intermedios, sin embargo, la hipótesis del colesterol ha sido cuestionada seriamente. Si bien varios ensayos clínicos aleatorios con estatinas siguen prestando un fuerte apoyo a la hipótesis del colesterol, muchos otros ensayos para reducir el colesterol, que utilizan fármacos distintos de las estatinas para reducir los niveles de colesterol, no han demostrado un beneficio clínico.

El problema es que, si la hipótesis del colesterol fuera realmente cierta, entonces no debería importar qué medicamento se usa para reducir el colesterol; Cualquier método para reducir el colesterol debería mejorar los resultados clínicos.

Pero eso no es lo que se ha visto. Los estudios en los que los niveles de colesterol LDL se redujeron de manera sustancial y significativa con niacina, ezetimibe, secuestradores de ácidos biliares, fibratos, inhibidores de la CETP, terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas y dietas bajas en grasa, generalmente tienen no Pudimos mostrar mejores resultados cardiovasculares. De hecho, en algunos de estos ensayos, se observó un resultado cardiovascular sustancialmente peor con el tratamiento, a pesar de la mejora de los niveles de colesterol.

Como una sinopsis general del cuerpo de los ensayos de reducción de colesterol realizados hasta el momento, es justo decir que reducir los niveles de colesterol con estatinas parece mejorar los resultados cardiovasculares, pero reducirlos con otras intervenciones no lo hace. Este resultado sugiere firmemente que los beneficios de la reducción del colesterol observados con el tratamiento con estatinas son específicos de las estatinas en sí, y no pueden explicarse por completo simplemente reduciendo el colesterol LDL. Por esta razón, la hipótesis del colesterol, al menos en su forma clásica, está ahora en seria duda.

Las crecientes dudas sobre la hipótesis del colesterol se hicieron muy públicas en 2013, con la publicación de nuevas directrices sobre el tratamiento del colesterol. En una ruptura importante con las pautas de colesterol anteriores, la versión 2013 abandonó la recomendación de reducir el colesterol LDL a niveles objetivo específicos. En su lugar, las directrices simplemente se centraron en decidir qué personas deberían ser tratadas con estatinas. De hecho, para la mayoría de los pacientes, estas pautas generalmente recomiendan no usar medicamentos que no contengan estatinas para reducir el colesterol.

Al menos tácitamente, estas pautas abandonaron la hipótesis clásica del colesterol y, por lo tanto, crearon una tremenda controversia dentro de la comunidad de cardiología.

El caso para abandonar completamente la hipótesis del colesterol

El caso para declarar muerta la hipótesis del colesterol es el siguiente: si el colesterol LDL alto fue realmente una causa directa de aterosclerosis, bajar los niveles de colesterol LDL por cualquier método debería mejorar los resultados cardiovasculares. Pero, después de decenas de ensayos clínicos para reducir el colesterol que utilizan diferentes agentes reductores del colesterol, este resultado esperado no es lo que se ha visto. Por lo tanto, la hipótesis del colesterol debe ser errónea.

Las estatinas representan un caso especial cuando se trata de una terapia para reducir el colesterol. Las estatinas tienen muchos efectos sobre el sistema cardiovascular además de reducir los niveles de colesterol, y estos otros efectos (que en conjunto equivalen a la estabilización de las placas ateroscleróticas) podrían explicar mucho, si no la mayoría, de su beneficio clínico real. Los medicamentos que reducen el colesterol sin tener estas otras características estabilizadoras de la placa parecen no resultar en este tipo de beneficio. Por lo tanto, es razonable postular que las estatinas realmente no mejoran el riesgo cardiovascular al reducir los niveles de colesterol, sino que podrían hacerlo por medio de estos otros efectos no relacionados con el colesterol.

Muchos médicos, y un buen número de expertos en colesterol, parecen estar listos para aceptar esta línea de pensamiento y abandonar por completo la hipótesis del colesterol.

El caso de simplemente revisar la hipótesis del colesterol

Otros expertos, probablemente la mayoría, todavía están totalmente en desacuerdo con la idea de que los niveles de colesterol no son tan importantes. Mantienen este punto de vista debido al simple hecho de que, sin importar cómo se corte, cuando se trata de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, el colesterol importa.

Las placas ateroscleróticas se cargan simplemente con colesterol. También tenemos pruebas sólidas de que el colesterol que termina en las placas es administrado por las partículas de LDL. Además, hay al menos alguna evidencia de que, cuando reduce el colesterol LDL en la sangre a niveles muy bajos, incluso puede comenzar a revertir el proceso aterosclerótico y hacer que las placas se reduzcan. Dada esta línea de evidencia, parece muy prematuro afirmar que los niveles de colesterol no importan.

Si bien la hipótesis original del colesterol necesita ser revisada con bastante claridad, esa es la naturaleza de las hipótesis. Una hipótesis no es más que un modelo de trabajo. A medida que aprendes más, cambias el modelo. Por este razonamiento, es hora de que la hipótesis del colesterol sea revisada, no abandonada.

¿Revisado a qué?

Parece cierto que el colesterol es importante en la formación de placas ateroscleróticas. También parece claro que, si bien el aumento del colesterol LDL en la sangre se correlaciona fuertemente con el riesgo de aterosclerosis, hay más en la historia que solo los niveles en la sangre.

¿Por qué algunas personas con niveles altos de colesterol LDL nunca desarrollan una aterosclerosis significativa? ¿Por qué algunas personas con niveles de colesterol LDL "normales" tienen placas ateroscleróticas rellenas de colesterol generalizadas? ¿Por qué la reducción de los niveles de colesterol LDL con un medicamento mejora los resultados, mientras que la reducción de los niveles de colesterol LDL con otro medicamento no lo hace?

Ahora es bastante evidente que lo importante no son solo los niveles de colesterol en la sangre, sino también el tipo y el comportamiento de las partículas de lipoproteínas que transportan el colesterol.En particular, es cómo y cuándo varias partículas de lipoproteínas interactúan con el endotelio de los vasos sanguíneos para promover (o retardar) la formación de placa. Por ejemplo, ahora sabemos que las partículas de colesterol LDL vienen en diferentes "sabores". Algunas son partículas pequeñas y densas y otras son partículas grandes y "esponjosas", siendo las primeras mucho más propensas a producir aterosclerosis que las últimas.

Además, las partículas de LDL que se oxidan son relativamente tóxicas para la salud cardiovascular y son mucho más propensas a empeorar la aterosclerosis. El maquillaje y el "comportamiento" de nuestras partículas de LDL parecen estar influenciados por nuestros niveles de actividad, el tipo de dieta que ingerimos, nuestros niveles hormonales, los medicamentos que nos recetan y otros factores que probablemente aún no se han definido.

Los científicos están aprendiendo rápidamente mucho más acerca de las diversas partículas de lipoproteínas, y lo que las hace comportarse de varias maneras y en diferentes circunstancias.

En algún momento, es probable que tengamos una nueva hipótesis revisada del colesterol que tenga en cuenta nuestro nuevo aprendizaje sobre los comportamientos de las LDL, HDL y otras lipoproteínas, comportamientos que determinan cuándo y cuánto el colesterol que contienen se incorpora a las placas.. Y tal hipótesis revisada (para ser útil) propondrá nuevas formas de cambiar los comportamientos de estas lipoproteínas para reducir la enfermedad cardiovascular.

¿Qué pasa con los inhibidores de PCSK9?

Algunos expertos han afirmado que los resultados clínicos ahora informados con los inhibidores de PCSK9 han rescatado la hipótesis del colesterol y, en particular, que no se necesita ninguna revisión de la hipótesis del colesterol a la luz de estos resultados.

De hecho, estos ensayos demostraron que cuando se agrega un inhibidor de PCSK9 a la terapia máxima con estatinas, generalmente se alcanzan niveles de colesterol LDL ultra bajos, y con estos niveles bajos de colesterol se observó una mejora significativa en los resultados clínicos.

Pero este resultado no significa que la hipótesis clásica del colesterol sea así restablecida. Los individuos estudiados en estos ensayos, después de todo, aún recibían altas dosis de terapia con estatinas y, por lo tanto, recibían todos los beneficios "extra" de estabilización de la placa que brindan los medicamentos con estatinas. Por lo tanto, su respuesta clínica no se debió a una reducción "pura" del colesterol. Además, los resultados favorables obtenidos con PCSK9 medicamentos + estatinas no niegan el hecho de que la reducción del colesterol con otros medicamentos y otros métodos generalmente no han demostrado un beneficio.

A pesar de los resultados observados ahora con los inhibidores de PCSK9, la hipótesis del colesterol no explica suficientemente lo que se ha observado en los ensayos clínicos.

La línea de fondo

Lo que sí parece claro es que la hipótesis clásica del colesterol, cuanto más bajos son los niveles de colesterol, más bajo es el riesgo, es demasiado simplista para explicar el rango de resultados que hemos visto con los ensayos para reducir el colesterol o los métodos óptimos para reducir el colesterol. riesgo cardiovascular.

Mientras tanto, los expertos se quedan en un lugar incómodo donde la hipótesis que nos han inculcado durante décadas es claramente obsoleta, pero aún no están listos para ser reemplazados.

Teniendo esto en cuenta, es importante que recuerde que los cambios en el estilo de vida y los medicamentos recetados para tratar la enfermedad coronaria, incluidos los medicamentos hipolipemiantes, tienen beneficios comprobados. Nunca interrumpa un curso de tratamiento sin hablar primero con su médico.

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