Predicción de respuesta a inmunoterapias de cáncer

¿No sería fantástico si los médicos pudieran analizar su cáncer, observar las diversas terapias nuevas que están surgiendo y determinar qué opciones tienen más probabilidades de éxito?

Si bien los oncólogos pueden, en muchos casos, tener buenas herramientas y datos para clasificar y comparar diferentes tratamientos, a veces las terapias nuevas pueden ser difíciles de predecir, en ausencia de experiencia clínica.

Los avances en el conocimiento provienen de ensayos clínicos, en los que los pacientes aceptan ingresar a estudios con fármacos de investigación que han mostrado cierta promesa; pero, como lo implica el término "prueba", siempre existe un grado de incertidumbre sobre qué tan bien se desempeñará un medicamento y quién se beneficiará más, es decir, qué tipos de pacientes y qué subconjuntos de cáncer.

¿Qué es la inmunoterapia contra el cáncer?

La inmunoterapia contra el cáncer es un tratamiento que involucra ciertas partes del sistema inmunitario de un individuo para combatir la malignidad. Un ejemplo de la inmunoterapia es el uso de anticuerpos monoclonales como rituximab y obinutuzumab. Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos artificiales o proteínas del sistema inmunológico. Estos anticuerpos pueden atacar una parte muy específica de una célula cancerosa en lo que se conoce como terapia dirigida.

Otras formas de inmunoterapia contra el cáncer incluyen los inhibidores del punto de control inmunitario, que quitan los "frenos" del sistema inmunitario para ayudarlo a reconocer y atacar a las células cancerosas.Sin embargo, el mundo de la inmunoterapia contra el cáncer no se limita a los ejemplos anteriores, y se siguen desarrollando y probando nuevas ideas para utilizar el propio sistema inmunológico de su cuerpo para combatir las células cancerosas.

¿La inmunoterapia funciona para todos los cánceres?

Cada persona es única y el cáncer de cada persona es único; No todos responden de la misma manera a la misma inmunoterapia. La evaluación efectiva, por adelantado, de qué personas tienen más probabilidades de responder a una inmunoterapia sería ventajosa desde varios ángulos. Para el paciente, podría ahorrar un tiempo crucial, lo que podría traducirse en un beneficio clínico.

En otras palabras, no perdería su tiempo ni arriesgaría los efectos secundarios al intentar algo que probablemente tenga un efecto mínimo cuando puede haber un "arma más grande" o una terapia más efectiva disponible. Pero, ¿cómo se puede saber de antemano este tipo de cosas? Una historia relacionada con cómo los oncólogos y los investigadores del cáncer están haciendo esto comienza con algo que se llama neoantígenos.

Neoantígenos: ¿El cáncer de Aquiles cura?

Las células cancerosas pueden ser furtivas. A menudo tienen una serie de cambios en sus genes, algunos de los cuales pueden corresponder a su capacidad para hacer cosas malas que las células normales y sanas no pueden. Algunos de estos cambios en realidad resultan en diferencias físicas dentro o fuera de las células cancerosas que pueden ser detectadas por el sistema inmunológico. Estas partes de las células cancerosas que el sistema inmunitario puede reconocer como extrañas se denominan "neoantígenos".

Neo, que significa nuevo, porque surgen de nuevo Nuestras propias células, se han vuelto locas por el cáncer. A diferencia de los antígenos regulares, los científicos suelen hablar de enfermedades contagiosas, por ejemplo. Los antígenos regulares se pueden encontrar en el exterior de las bacterias, o en las células infectadas por virus, por ejemplo. En contraste, los neoantígenos son como banderas rojas que pueden indicar al sistema inmunológico que nuestras propias células se están portando mal.

Los neoantígenos conducen a la activación de glóbulos blancos conocidos como células T, los soldados del sistema inmunológico. Estas células T de soldado luego viajan por los vasos sanguíneos, al igual que los caminos de adoquines de la Antigua Roma, para llegar al sitio de las células malignas indisciplinadas, infiltrarse en el tumor y ayudar a diezmar la población local de células malignas.

Por lo tanto, los neoantígenos son una de las claves de las terapias contra el cáncer basadas en el sistema inmunológico. Dicho esto, ganar la batalla rara vez involucra la inmunoterapia sola, y generalmente se necesita un tipo de enfoque de la tierra quemada; La inmunoterapia se usa a menudo junto con la quimioterapia citotóxica y / o otras inmunoterapias, dependiendo de la malignidad y del paciente individual.

¿La inmunoterapia funcionará para mí?

Esta es una pregunta importante en la oncología moderna y en la que se está trabajando activamente. Con ese fin, dos características de sus células cancerosas pueden ayudar a los médicos a predecir qué tan bien funcionarán las inmunoterapias disponibles: TMB y MSI.

Tumor de carga mutacional, o TMB, se puede considerar como un índice de todos los cambios en los genes de las células cancerosas que se han deteriorado: los genes, por ejemplo, que solían codificar todas las cosas normales que podría necesitar una célula, pero que tienen cambios o mutaciones en el Caso de las células cancerosas. TMB a veces también se conoce como carga mutacional total o carga mutacional.

Se cree que los tumores que tienen TMB alto tienen más neoantígenos y, por lo tanto, pueden responder mejor a la inmunoterapia. Las células cancerosas pueden terminar con alto TMB a través de exposiciones relacionadas con el cáncer, incluido el tabaco o la luz UV. Otra forma es a través de la inestabilidad de microsatélite, o MSI, un término técnico que se refiere a un problema con los mecanismos naturales de su cuerpo para la reparación del ADN, un problema que resulta en longitudes altamente cambiantes e inconsistentes de secuencias de genes de ADN repetitivas.

Una compañía llamada Foundation Medicine ahora ofrece las primeras evaluaciones validadas y totalmente integradas de TMB como parte de su análisis FoundationOne, que puede ayudar a predecir la posible respuesta de una persona a la inmunoterapia.

"Los genomas defectuosos son el denominador común de todos los cánceres", explica Vincent Miller, MD, director médico de Foundation Medicine. “Los tumores con un número especialmente alto de mutaciones tienen más probabilidades de producir nuevas proteínas anormales llamadas neoantígenos. "El sistema inmunológico reconoce a estos neoantígenos como extraños y se pone en alerta máxima, iniciando una serie compleja de pasos para atacar el tumor".

¿Funcionará para mí un inhibidor inmune del punto de control?

La trama se complica porque algunos tipos de cáncer han desarrollado formas extremadamente astutas de evadir el sistema inmunológico, al producir proteínas que realmente inactivar Ciertos tipos de células inmunes. Un dispositivo de camuflaje biológico, por así decirlo.

Para evitar que el cáncer se oculte de esta manera, algunas inmunoterapias han sido diseñadas para bloquear estas proteínas inmunosupresoras. Estas inmunoterapias, conocidas como inhibidores inmunes del punto de control, incluyen los denominados anticuerpos anti-PD1 y anti-PDL1. Y, al igual que con otros tipos de inmunoterapia, existe evidencia que sugiere que los niveles más altos de neoantígenos en las células cancerosas se asocian con mejores respuestas a los inhibidores del punto de control inmunitario.

La respuesta a los inhibidores del punto de control varía de aproximadamente 20 por ciento en el cáncer de pulmón a 80 por ciento en el linfoma de Hodgkin. La razón por la cual ciertos tumores responden a los inhibidores de los puntos de control y otros no es clara.

Importancia de predecir la respuesta clínica

Estas herramientas predictivas y su éxito fueron un tema de conversación en la reunión de este año de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, o ASCO.

Se ha demostrado que TMB predice una mayor probabilidad de respuesta y una mayor duración de la respuesta a inmunoterapias contra el cáncer en pacientes con cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, melanoma y otros cánceres avanzados. Además de TMB, FoundationOne también mide la inestabilidad de los microsatélites, y representa una prueba única para guiar las decisiones terapéuticas para terapias dirigidas, ensayos clínicos e inmunoterapias contra el cáncer aprobadas por la FDA usando una sola biopsia.

"Las inmunoterapias contra el cáncer están a la vanguardia del tratamiento del cáncer, y se necesitan nuevos enfoques cuantitativos para predecir las respuestas clínicas a esta importante, pero también costosa, clase de terapias", dijo el Dr. Miller.

"La capacidad de medir con precisión múltiples biomarcadores simultáneamente, incluidos TMB y MSI, es un avance importante para el campo de la inmunoterapia del cáncer, y uno que es exclusivo de Foundation Medicine", dijo Thomas George, MD, director del programa de oncología GI de la Universidad de Florida. "La combinación de plataformas de secuenciación avanzadas y algoritmos altamente específicos de Foundation Medicine me da acceso a todos los biomarcadores genómicos relevantes para mis pacientes a la vez, lo que ayuda a ahorrar tiempo y tejido".

"Nos sentimos alentados por los hallazgos presentados en ASCO, incluida la posibilidad de identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia con inhibidores de punto de control", dijo el Dr. Miller. "Nuestro objetivo es capacitar a los médicos y pacientes con una amplia gama de información genómica relevante y accionable, y estamos encantados de ofrecer nuestra solución distintiva para estimar TMB y MSI de forma simultánea y con una precisión excepcional, respaldados por algoritmos sofisticados y basados ​​en información contextual. desde nuestra base de conocimientos FoundationCORE. Esto es algo que ninguna otra plataforma de secuenciación de próxima generación ofrece ".

Independiente de los análisis FoundationOne y FoundationOne Heme, Foundation Medicine también ofrece pruebas para la expresión de las proteínas PD-1 y PD-L1, y proporciona, en combinación con los análisis FoundationOne, un conjunto completo de ensayos de inmunoterapia del cáncer para oncólogos.

Una palabra de DipHealth

Si bien este es ciertamente un área prometedora, la ciencia aún se está desarrollando y se están estudiando y validando varias pruebas. Todos los biomarcadores actuales para la predicción de la respuesta clínica a los inhibidores del punto de control son solo de investigación y actualmente no hay pruebas aprobadas por la FDA que puedan predecir con precisión la respuesta a los inhibidores del punto de control.