Enfermedad de Fabry: síntomas, causas, diagnóstico, tratamiento

La enfermedad de Fabry es un raro trastorno genético causado por defectos en una enzima que normalmente digiere ciertos compuestos solubles en grasa dentro de las células del cuerpo llamados esfingolípidos. Estos compuestos se acumulan en los lisosomas con el tiempo y causan daño. La enfermedad de Fabry puede afectar a muchos órganos diferentes, incluyendo el corazón, los pulmones y los riñones, lo que resulta en una amplia gama de síntomas.

La enfermedad de Fabry se considera una enfermedad de almacenamiento lisosomal y también una esfingolipidosis, y se transmite a través del cromosoma X. La enfermedad fue reportada por primera vez en 1898 por los Dres. William Anderson y Johann Fabry, y también se conoce como "deficiencia de alfa-galactosidasa A", en referencia a la enzima lisosomal que se vuelve inefectiva por las mutaciones.

Sinónimos de Fabry Disease

• Deficiencia de alfa-galactosidasa A
• Enfermedad de anderson-fabry
• Angioqueratoma corporal difuso
• Angioqueratoma difuso
• Deficiencia de ceramida trihexosidasa
• Deficiencia de GLA

Los síntomas

La edad a la que se desarrollan los síntomas, así como los síntomas específicos en sí mismos, puede variar según el tipo de enfermedad de Fabry. En la enfermedad de Fabry clásica, los primeros síntomas aparecen durante la infancia o la adolescencia y siguen una progresión predecible de los síntomas y manifestaciones a lo largo de la vida de una persona. Sin embargo, los individuos con la enfermedad de Fabry pueden no desarrollar todos estos síntomas.

Los primeros signos de la enfermedad de Fabry incluyen dolor en los nervios de las manos y los pies, y pequeñas manchas oscuras en la piel, conocidas como angioqueratomas. Las manifestaciones posteriores pueden involucrar el sistema nervioso, una capacidad reducida para sudar, el corazón y los riñones. Algunas personas tienen una forma no clásica de enfermedad de Fabry en la que los síntomas no aparecen hasta mucho más tarde en la vida e involucran menos órganos.

Infancia / Pre-adolescente a adolescente

• Dolor, entumecimiento o ardor en las manos o los pies
• Telangiectasias, o "arañas vasculares", en las orejas u ojos
• Pequeñas manchas oscuras en la piel (angioqueratoma), a menudo entre las caderas y las rodillas.
• Problemas gastrointestinales que simulan el síndrome del intestino irritable, con dolor abdominal, calambres y movimientos intestinales frecuentes
• Nube de la córnea del ojo, o distrofia corneal, que es detectable por un oftalmólogo y generalmente no visión deficiente
• Puffy párpados superiores
• Fenómeno de raynaud

Edad adulta

• Telangiectasias mas grandes
• Más angioqueratomas o pequeñas manchas oscuras en la piel.
• Disminución de la capacidad para sudar y dificultad para regular la temperatura corporal.
• Linfedema, o hinchazón en los pies y piernas.

La edad adulta, la mediana edad, y más allá

• Enfermedades del corazón, arritmias y problemas de la válvula mitral.
• Enfermedad del riñon
• Trazos
• Síntomas similares a la esclerosis múltiple, es decir, síntomas del sistema nervioso irregular

Con el tiempo, la enfermedad de Fabry puede provocar una afección cardíaca conocida como cardiomiopatía restrictiva en la que el músculo cardíaco desarrolla un tipo de rigidez anormal. Mientras que el músculo cardíaco rígido aún es capaz de apretar, o contraerse, normalmente y, por lo tanto, es capaz de bombear sangre, cada vez es menos capaz de relajarse por completo durante la fase diastólica o de llenado del latido cardíaco.

El llenado restringido del corazón, que le da a esta condición su nombre, hace que la sangre retroceda cuando trata de entrar en los ventrículos, lo que puede producir congestión en los pulmones y en otros órganos.

A medida que los pacientes con la enfermedad de Fabry envejecen, el daño a los vasos sanguíneos pequeños también puede provocar problemas adicionales, como la reducción de la función renal. La enfermedad de Fabry también puede causar un problema en el sistema nervioso conocido como disautonomía. Estos problemas con el sistema nervioso autónomo, en particular, son responsables de la dificultad para regular la temperatura corporal y la incapacidad para sudar que experimentan algunas personas con la enfermedad de Fabry.

Síntomas en las mujeres

Es posible que las hembras se vean tan gravemente afectadas como los machos, pero debido a la genética ligada a X de la enfermedad de Fabry, los machos se ven más afectados con mayor frecuencia que las hembras.

Las mujeres con un cromosoma X afectado pueden ser portadoras asintomáticas de la enfermedad, o pueden desarrollar síntomas, en cuyo caso los síntomas suelen ser más variables que en los hombres con la enfermedad de Fabry clásica. Es de destacar que se ha informado que las mujeres con enfermedad de Fabry a menudo pueden ser diagnosticadas erróneamente como que tienen lupus u otras afecciones.

En los casos más graves, las mujeres pueden tener un "síndrome de Fabry clásico", que se cree que ocurre cuando los cromosomas X normales se desactivan aleatoriamente en las células afectadas.

Otros sintomas

Las personas con la enfermedad de Fabry clásica pueden tener otros síntomas, incluidos síntomas en los pulmones, con bronquitis crónica, sibilancias o dificultad para respirar. También pueden tener problemas con la mineralización ósea, incluida la osteopenia u osteoporosis. Se ha descrito dolor de espalda principalmente en el área de los riñones. El zumbido de los oídos, el tinnitus y el vértigo pueden ocurrir en personas con síndrome de Fabry. Las enfermedades mentales, como la depresión, la ansiedad y la fatiga crónica, también son comunes.

Causas

Para las personas afectadas por la enfermedad de Fabry, el problema comienza en los lisosomas. Los lisosomas son esas bolsas diminutas de enzimas dentro de las células que ayudan a hacer el trabajo de digerir o descomponer las sustancias biológicas. Ayudan a limpiar, desechar y / o reciclar material que, de lo contrario, el cuerpo no puede descomponer y que de lo contrario se acumularía en el cuerpo.

Deficiencia de enzimas lisosomales

Una de las enzimas que los lisosomas usan para digerir compuestos se llama alfa-galactosidasa A, o alfa-Gal A. En la enfermedad de Fabry, esta enzima es defectuosa, por lo que la enfermedad de Fabry también se conoce como deficiencia de alfa-Gal A. Esta enzima normalmente descompone un tipo específico de grasa, o esfingolípido, llamada globotriaosilceramida.

En general, es posible que una enzima tenga un defecto y aún realice alguna de sus funciones normales. En la enfermedad de Fabry, cuanto mejor es la capacidad de esta enzima defectuosa para realizar su trabajo, es menos probable que la persona tenga síntomas. Se piensa que, para tener síntomas de la enfermedad de Fabry, la actividad de la enzima debe reducirse a aproximadamente el 25 por ciento de lo normal.

Variantes de la enfermedad de Fabry

Se sabe que ocurren diferentes formas de enfermedad de Fabry, en función de qué tan bien o mal funcione la enzima defectuosa. En las personas que tienen lo que ahora se llama "la forma clásica" de la enfermedad de Fabry, la enzima defectuosa realmente no funciona en absoluto. Esto resulta en la acumulación de esfingolípidos en una amplia variedad de células, lo que hace que los compuestos se depositen en una amplia variedad de tejidos, órganos y sistemas. En tales casos de deficiencia enzimática profunda, las células no pueden descomponer los glicosfingolípidos, en particular uno llamado globotriaosilceramida, que se acumula con el tiempo en prácticamente todos los órganos, causando el daño celular y la lesión asociada con la enfermedad de Fabry.

Enfermedad de Fabry atípica o de aparición tardía

En otras formas de enfermedad de Fabry, la enzima aún funciona a tiempo parcial o con una actividad que es aproximadamente el 30 por ciento de lo normal. Estas formas se conocen como "enfermedad de Fabry atípica" o "enfermedad de Fabry de inicio tardío" y pueden no recibir atención médica hasta que una persona haya alcanzado los 40, 50 o incluso décadas más tarde. En estos casos, todavía hay efectos dañinos, a menudo en el corazón. Como tal, la enfermedad a veces se descubre accidentalmente en alguien que está siendo evaluado por problemas cardíacos inexplicables.

Patrón de herencia

La enfermedad de Fabry se hereda de forma ligada al X, lo que significa que el gen mutado o defectuoso se encuentra en el cromosoma X. Los cromosomas X e Y son probablemente mejor conocidos por su papel en la determinación del género de un bebé como hombre o mujer. Las mujeres tienen dos cromosomas X mientras que los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Sin embargo, los cromosomas X e Y tienen muchos otros genes además de los que determinan el sexo de un niño. En el caso de la enfermedad de Fabry, el cromosoma X lleva el gen defectuoso que codifica la enzima, alfa-Gal A.

Los hombres con enfermedad de Fabry transmiten el cromosoma X a todas sus hijas, de modo que todas las hijas de hombres afectados portarán el gen de la enfermedad de Fabry. Los hombres afectados hacen no pasar el gen de la enfermedad de Fabry a alguna de sus hijos, porque los hijos, por definición, reciben el cromosoma Y de su padre y no pueden heredar la enfermedad de Fabry de su padre.

Cuando una mujer con el gen Fabry tiene un hijo, hay una probabilidad de 50:50 de que le pase su cromosoma X normal al niño. También existe una posibilidad del 50 por ciento de que cada hija y cada hijo nacido de una mujer con el gen Fabry heredará el cromosoma X afectado y tendrá el gen Fabry. Se cree que la enfermedad de Fabry afecta a aproximadamente uno de cada 40,000-60,000 hombres, mientras que en las mujeres, la prevalencia es desconocida.

Diagnóstico

Como la enfermedad de Fabry es rara, el diagnóstico comienza con la sospecha de que un individuo la padece. Los síntomas como dolor en los nervios, intolerancia al calor, disminución de la capacidad para sudar, diarrea, dolor abdominal, manchas oscuras en la piel y orina espumosa pueden sugerir la enfermedad de Fabry.

La nubosidad de la córnea del ojo, la hinchazón o el edema y los hallazgos cardíacos anormales también pueden ser pistas. Una historia de enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular, en el contexto de la enfermedad de Fabry, también puede ser una consideración en aquellos que son diagnosticados más adelante en la vida.

Luego, el diagnóstico se confirma mediante una variedad de pruebas, que pueden incluir pruebas de enzimas y pruebas moleculares o genéticas.En el caso de aquellos con antecedentes familiares que sugieran la enfermedad de Fabry (síntomas gastrointestinales inexplicables, dolor de extremidades, enfermedad renal, accidente cerebrovascular o enfermedad cardíaca en uno o más miembros de la familia), la evaluación de toda la familia puede ser útil.

Prueba de enzimas

• En los hombres que se sospecha que tienen la enfermedad de Fabry, se puede extraer sangre para determinar el nivel de actividad de la enzima alfa-Gal A en los glóbulos blancos o leucocitos.
• En pacientes con un tipo de enfermedad de Fabry que afecta principalmente al corazón, o la variante cardíaca de la enfermedad de Fabry, la actividad de los leucocitos alfa-Gal A suele ser baja pero detectable, mientras que, en pacientes con la enfermedad de Fabry clásica, la actividad de la enzima puede ser indetectable.
• Esta prueba de enzimas no detectará aproximadamente el 50 por ciento de los casos de enfermedad de Fabry en mujeres que tienen solo una copia del gen mutado y es posible que no detecten casos en hombres con variantes de la enfermedad de Fabry. Por lo tanto, las pruebas genéticas se recomiendan en mujeres, varones de Fabry y en una variedad de otros escenarios clínicos.

Prueba genética

• El análisis del gen alfa-Gal A para mutaciones se realiza para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Fabry tanto en hombres como en mujeres.
• El análisis genético de rutina puede detectar una mutación, o variante de secuencia, en más del 97 por ciento de los hombres y mujeres con actividad alfa-GalA anormal.
• Hasta la fecha, se han encontrado cientos de diferentes mutaciones en el gen alfa-Gal A.

Biopsia

• En general, no se requiere una biopsia del corazón en personas con problemas cardíacos asociados con la enfermedad de Fabry. Sin embargo, esto puede hacerse a veces cuando hay problemas con el ventrículo izquierdo del corazón y se desconoce el diagnóstico. En estos casos, los patólogos buscarían signos de deposición de glicosfingolípidos a nivel celular.
• En algunos casos, se pueden realizar biopsias de otros tejidos, como la piel o los riñones.

Imágenes

• Algunas veces se realiza una IRM del cerebro, especialmente para las personas que acudieron a la atención de la enfermedad de Fabry debido a problemas con su sistema nervioso. En estos casos, la RM puede mostrar evidencia de un accidente cerebrovascular antiguo u otras anomalías.

Tratamiento

Terapia de reemplazo enzimático

La alfa-galactosidasa A (alfa-Gal A) es la enzima que es deficiente en los pacientes con enfermedad de Fabry, y el tratamiento de los pacientes con la enfermedad consiste principalmente en reemplazar esta enzima faltante o deficiente.

Los varones con la enfermedad clásica de Fabry a menudo reciben terapia de reemplazo enzimático desde la infancia o tan pronto como se diagnostican, incluso cuando los síntomas aún no han comenzado.

Las mujeres portadoras y los hombres con enfermedad de Fabry atípica, o los tipos de aparición tardía de la enfermedad de Fabry, para quienes se conserva un nivel sólido de actividad enzimática, pueden beneficiarse del reemplazo enzimático si la enfermedad de Fabry comienza a tomar forma clínicamente, es decir, si se reduce la enzima. La actividad afecta al corazón, riñones o sistema nervioso. Las pautas actuales establecen que el reemplazo de enzimas debe considerarse y es apropiado una vez que haya evidencia de lesión al riñón, al corazón o al sistema nervioso central atribuible a la enfermedad de Fabry, incluso en ausencia de otros síntomas típicos de Fabry.

Hay dos productos diferentes disponibles para el reemplazo de enzimas, y ambos parecen funcionar igual de bien, aunque no se han comparado de lado a lado en los estudios: agalsidasa alfa (Replagal) y agalsidasa beta (Fabrazyme), medicamentos intravenosos que deben administrarse cada vez. dos semanas.

Las pautas pediátricas mencionan la importancia de la terapia temprana de reemplazo enzimático en niños con la enfermedad de Fabry, enfatizando que dicha terapia debe considerarse en hombres con la enfermedad clásica de Fabry antes de la edad adulta, incluso si no muestran síntomas.

Otros tratamientos

Las personas con enfermedad de Fabry reciben tratamiento para problemas con sus riñones, corazón y sistema nervioso, así como otras complicaciones de la lesión de los tejidos provocada por la enfermedad de Fabry.

Se ha demostrado que un medicamento más nuevo llamado migalastat (Galafold) ayuda a algunos aspectos del curso de la enfermedad de Fabry en un subconjunto de pacientes con mutaciones "adecuadas". El fármaco actúa estabilizando la propia enzima alfa-Gal A disfuncional del cuerpo, ayudándola a encontrar el camino hacia el lisosoma y funciona más normalmente en pacientes con mutaciones adecuadas. Galafold es el primer medicamento oral que ha demostrado ser útil en algunas personas con la enfermedad de Fabry, y desde el 10 de agosto de 2018, la FDA finalmente aprobó Galafold para pacientes adecuados con la enfermedad de Fabry. Existe una prueba que determina si Galafold puede ayudar o no a la enzima defectuosa de una persona.

Una palabra de DipHealth

Es importante saber que la enfermedad de Fabry es muy rara, pero a menudo también se diagnostica erróneamente, dada su amplia gama de signos y síntomas no específicos. Debido a que la enfermedad de Fabry es tan rara, es posible que los médicos no la piensen de inmediato en la práctica habitual.

Hay un viejo adagio a lo largo de las siguientes líneas: cuando escuche los cascos, piense en los caballos, no en las cebras. Una cebra, en la jerga médica estadounidense, se refiere a hacer un diagnóstico exótico cuando también encaja un diagnóstico simple y más común. En pacientes con enfermedad de Fabry, no es sorprendente, entonces, que un diagnóstico inicial erróneo o dos con alguna otra condición sea común. Una amplia gama de diagnósticos inicialmente considerados en pacientes con enfermedad de Fabry se han informado en encuestas sobre el tema.

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• Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA, et al. El manejo y tratamiento de niños con la enfermedad de Fabry: una perspectiva basada en los Estados Unidos. Mol Genet Metab. 2016; 117:104–113.
• Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Repetición de la enfermedad de Fabry: recomendaciones de tratamiento y tratamiento para pacientes adultos. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427.
• Schiffmann R, Fuller M, Clarke LA, et al.¿Es la enfermedad de Fabry? Genet med. 2016;18(12):1181-1185.