El papel de las mutaciones BRCA en la supervivencia global del cáncer

Muchas personas se han preocupado por el cáncer de mama "genético" o hereditario. Sabemos que las mutaciones BRCA pueden aumentar significativamente su riesgo de desarrollar cáncer de mama. Pero para aquellos que hacer contraiga cáncer de mama, ¿cómo se compara la supervivencia con aquellos que desarrollan cáncer de mama pero no tienen estas mutaciones genéticas? Ahora tenemos varios estudios que han examinado esta pregunta.

Ciertamente, es aterrador saber que tienes una de estas mutaciones. Si tiene una mutación BRCA, esto puede significar muchas pruebas adicionales, toma de decisiones desgarradora y tratamientos extenuantes si se desarrolla el cáncer. Pero una nueva investigación sobre la supervivencia a largo plazo con estas mutaciones puede reducir algunos de sus temores.

Es necesario, sin embargo, mirar estos estudios como un todo. Algunos estudios solo han analizado mujeres jóvenes. Otros han observado diferentes intervalos de tiempo al evaluar la supervivencia. Y, sin embargo, otros han evaluado qué tratamientos podrían mejorar más la supervivencia de las mujeres con mutaciones BRCA.

Comencemos revisando las mutaciones BRCA, por qué son importantes en el desarrollo del cáncer de mama y cómo estos cánceres pueden diferir de los cánceres de mama no hereditarios, y luego hablemos de lo que hemos aprendido desde un punto de vista de supervivencia.

Mutaciones BRCA - Definición y función de los genes BRCA

Sabemos que el cáncer generalmente se desarrolla después de una serie de mutaciones del gen de ADN. Nuestros genes son como un plano que lleva el diseño de proteínas fabricadas en nuestro cuerpo. Las instrucciones sobre genes llevan las instrucciones para producir proteínas que van desde las enzimas que descomponen nuestros alimentos hasta las proteínas que trabajan para mantenernos libres de cáncer.

El término mutación se refiere a cualquier tipo de daño al ADN que cambia su composición. Nuestro ADN está formado por 46 cromosomas, 23 de nuestras madres y 23 de nuestros padres. Los genes, a su vez, son secciones de cromosomas que llevan las instrucciones para fabricar proteínas específicas. Estas direcciones se componen como una cadena de letras (pares de bases) que funcionan como un código.

Si las letras (bases) en un gen se mezclan, las instrucciones pueden ser inexactas y, por lo tanto, ser un modelo para una proteína anormal. A veces se agregan bases (adiciones), a veces se eliminan (mutaciones de eliminación) y otras se reorganizan. (También hay otros cambios que pueden ocurrir también). Lo que sucede después de una mutación se hereda o se adquiere durante la edad adulta, depende de la función del gen específico.

Los genes BRCA son genes supresores de tumores. Codifican las proteínas que suprimen el crecimiento de tumores como el cáncer de mama y el cáncer de ovario. Específicamente, los genes BRCA codifican proteínas que son responsables de reparar el daño al ADN en nuestras células (reparan las roturas en el ADN de doble cadena).

Cada una de nuestras células contiene dos genes BRCA, una copia de nuestra madre y una copia de nuestro padre. Los genes BRCA son autosómicos recesivos, lo que significa que ambas copias del gen deben mutarse para que se desarrolle un cáncer relacionado con la mutación del gen. Como la mayoría de las personas heredan solo un gen mutado (escrito como BRCA1 / 2), tener una mutación BRCA aumenta su riesgo de cáncer (conlleva una predisposición genética al cáncer) pero no significa que usted desarrollará cáncer. Para que el cáncer comience, la otra copia del gen tendrá que ser mutada. Esta segunda mutación generalmente se adquiere (a partir del daño en el ADN debido al entorno, las opciones de estilo de vida o el metabolismo normal de las células).

Puede ser terriblemente confuso cuando hablamos de estos diferentes tipos de mutaciones, aunque explica por qué no todas las personas con una mutación BRCA desarrollarán cáncer. Las dos mutaciones que conducen al cáncer de mama en la mayoría de las mujeres que son BRCA + y desarrollan cáncer de mama incluyen una mutación de línea germinal y una mutación adquirida.

• Las mutaciones de línea germinal o heredadas (esto incluye las mutaciones BRCA como se discuten aquí) se pasan de una madre o padre a un niño en el momento de la concepción.
• Las mutaciones somáticas o adquiridas (mutaciones que se producen como resultado del daño al ADN relacionado con el medio ambiente, factores del estilo de vida o incluso procesos metabólicos normales en las células) ocurren en cualquier momento durante la vida de una persona.

(También hay genes relacionados con el cáncer llamados oncogenes que se heredan de manera autosómica dominante, por lo que solo se necesita una copia de un gen mutado para impulsar el crecimiento de un cáncer, pero esto está fuera del alcance de este artículo).

Entendiendo las Mutaciones BRCA

Cuando se habla del riesgo de mutaciones BRCA, es importante señalar que no estamos hablando de un cambio específico en el ADN. Más bien, hay cientos de formas diferentes en las que los genes BRCA pueden ser mutados. Como se señaló anteriormente, estos genes podrían tener una base adicional (letra), una base faltante, o las bases podrían reorganizarse de alguna manera.

Existen algunas diferencias en el riesgo de cáncer entre las mutaciones BRCA1 y BRCA2, así como el tipo particular de mutación presente en un gen. El riesgo general de cáncer de mama en mujeres sin una mutación BRCA es de alrededor del 12 por ciento.Para aquellos que tienen una mutación BRCA1, el riesgo promedio es de 55 a 65 por ciento (y puede ser tan alto como 87 por ciento). Para las personas con una mutación BRCA2, alrededor del 45 por ciento de las mujeres desarrollarán cáncer de mama a los 70 años.

El cáncer de ovario ocurre en aproximadamente el 1.3 por ciento de las mujeres en general. Para aquellos con mutaciones BRCA1, se espera que el 39 por ciento desarrolle cáncer de ovario, mientras que entre el 11 y el 17 por ciento de los que tienen una mutación BRCA2 desarrollarán la enfermedad.

Existen otros cánceres que también pueden estar asociados con mutaciones BRCA, como el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas e incluso el cáncer de pulmón.

Diferencias en los cánceres de mama en mujeres con mutaciones BRCA

Existen algunas diferencias en los cánceres de mama entre las mujeres que tienen mutaciones BRCA y las que no las tienen. Esto es importante ya que algunas de estas diferencias podrían explicar las diferencias en la supervivencia.

Las mutaciones BRCA son más comunes en mujeres jóvenes que desarrollan cáncer de mama. Para los menores de 40 años, se piensa que más del 10 por ciento de los cánceres se asocian con BRCA positivo. En contraste, el número se acerca al 5 por ciento en las mujeres mayores con la enfermedad.

Los cánceres de mama en mujeres con mutaciones BRCA tienden a tener cánceres con un grado de tumor más alto. El grado del tumor es una medida de la agresividad del tumor.

Los cánceres de mama en mujeres con mutaciones BRCA (especialmente las mutaciones BRCA1) tienen menos probabilidades de ser receptores de estrógeno o receptores de progesterona positivos. También tienen menos probabilidades de ser HER2 positivo. Los receptores hormonales, así como HER2, son receptores en la superficie de las células de cáncer de mama a los que se unen los factores de crecimiento o estrógeno para conducir el curso del cáncer.

En otras palabras, los cánceres de mama "triple negativos" son más comunes en mujeres con mutaciones BRCA. En general, los cánceres de mama triple negativos son más difíciles de tratar, ya que ni las terapias hormonales ni sus agentes dirigidos serán efectivos.

En una nota positiva, los cánceres de mama en mujeres con mutaciones BRCA tienden a responder mejor a la quimioterapia neoadyuvante (quimioterapia administrada antes de la cirugía) que aquellos sin estas mutaciones.

Mutaciones de BRCA vs. cáncer de mama familiar no BRCA (BRCAX)

A menudo es confuso hablar de mutaciones de BRCA y cáncer de mama hereditario. Las mutaciones BRCA son una causa de cáncer de mama hereditario pero no Todos los cánceres de mama hereditarios se deben a mutaciones BRCA. En general, las mutaciones BRCA representan el 20 a 25 por ciento de los cánceres de mama hereditarios y del 5 al 10 por ciento de los cánceres de mama en general.

Los cánceres de mama hereditarios no relacionados con las mutaciones de BRCA se conocen como cáncer de mama familiar o BRCAX no BRCA. Las mutaciones genéticas que están vinculadas al cáncer de mama incluyen aquellas en ATM CDH1, CHEK2, PALB2, PTKN, STK11 y TP53. Es probable que haya muchos más en espera de ser descubiertos, pero la investigación aún se encuentra en las primeras etapas.

Supervivencia con y sin una mutación BRCA (Estudio 2018)

Cuando se habla de supervivencia con mutaciones BRCA, es importante tener en cuenta que estamos hablando de estadísticas. Tenemos información sobre cómo la persona "promedio" con la mutación BRCA "promedio" puede hacer y su resultado. Pero como hay muchas variaciones específicas en estas mutaciones, y las personas eligen diferentes formas de controlar su cáncer, las estadísticas no necesariamente predicen los resultados de las personas individuales. Las personas no son estadísticas.

Un estudio de 2018 publicado en Lancet Oncologia ha sido el estudio más grande para comparar la supervivencia del cáncer de mama en las personas con mutaciones BRCA en comparación con las que tienen cáncer de mama esporádico. Sobre la supervivencia con cáncer de mama relacionado con mutaciones BRCA.

El grupo de mujeres de 40 años o menos fue seguido durante 10 años, y la supervivencia se evaluó a los 1, 5 y 10 años posteriores al diagnóstico. Después de 10 años, las tasas de supervivencia para aquellos que fueron BRCA positivos y BRCA negativos fueron las mismas. De hecho, en los primeros años, aquellos con mutaciones BRCA y cáncer de mama triple negativo tuvieron resultados algo mejores que los que tuvieron la enfermedad triple negativa esporádica. Los que tenían mutaciones de BRCA tenían más probabilidades de realizarse una mastectomía doble, pero no hubo diferencias en la supervivencia entre los que se sometieron a una mastectomía o una lumpectomía con radiación.

Limitaciones y comparación con otros estudios de supervivencia BRCA

El estudio de 2018 mencionado anteriormente fue alentador, pero tenía algunas limitaciones importantes al analizar la supervivencia con los cánceres de mama mutados con BRCA.

Años: El estudio examinó solo a mujeres menores de 40 años, y existen algunas diferencias importantes entre las mujeres jóvenes con cáncer de mama y las mujeres mayores con la enfermedad. No sabemos si estos resultados serían los mismos si se compararan las mujeres mayores.

Duración de estudio: Un problema con el estudio de 2018 es que solo siguió a las mujeres durante 10 años. Las mujeres que tienen mutaciones BRCA son mucho más propensas a desarrollar un segundo cáncer de mama en su otra mama, lo que podría marcar una diferencia después del período de estudio de 10 años.

Un estudio más largo que siguió a mujeres con cáncer de mama en estadio temprano (estadios 1 y 2) y mutaciones BRCA1 y BRCA2 en 20 años. hizo muestran un aumento de la supervivencia en mujeres que se sometieron a una mastectomía bilateral (extirpación de la mama no cancerosa también). De hecho, la mastectomía doble redujo a la mitad el riesgo de muerte para estas mujeres en el período comprendido entre 10 y 20 años después de su diagnóstico inicial.

La mayoría de las muertes en ese período se produjeron entre las personas que desarrollaron un segundo cáncer primario de mama en su otra mama (contralateral). El tiempo promedio entre el desarrollo del primer cáncer de mama y el segundo cáncer de mama (no relacionado) fue de 5.7 años. Este estudio reforzó la idea de que la evaluación de las mejores opciones de tratamiento puede requerir estudios a más largo plazo.

Tipo de cirugía: El tipo de cirugía que se somete a una mujer con una mutación de BRCA, como se señaló en el estudio más largo de arriba, puede marcar la diferencia. En el estudio de 2018, no hubo diferencias en la supervivencia entre las personas que se sometieron a una tumorectomía o las que se sometieron a una mastectomía o mastectomía doble. Esto podría ser diferente si las mujeres fueran seguidas más de 10 años. Dado que se puede esperar que muchas de estas mujeres vivan varias décadas, es importante señalar esto.

Otros tratamientos también pueden afectar la supervivencia. Un estudio de 2013 también encontró que la supervivencia fue similar entre las mujeres con BRCA positivo y con BRCA negativo a los 10 años. Sin embargo, ese estudio encontró que para las mujeres con mutaciones de BRCA1 y cáncer de mama en etapa temprana, la extirpación de los ovarios y las trompas de Falopio (ooforectomía) mejoró la supervivencia. Otros estudios también han observado esta mejora en la supervivencia con ooforectomía.

Pruebas de mutación: Como se señaló anteriormente, las pruebas de mutación genética están aún en su infancia. Podría haber habido resultados falsos en el estudio ya que se utilizaron diferentes métodos de prueba.

Otros factores de riesgo: Un estudio que encontró que las tasas de supervivencia del cáncer de mama eran en realidad más altas en aquellos que tenían mutaciones BRCA, pero hubo algunas excepciones. Las mujeres con herencia judía ashkenazí y aquellas con cáncer de mama metastásico tuvieron una tasa de supervivencia más baja si BRCA es positiva.

Previvientes: El estudio de 2018 se ha mencionado en referencia a las personas sin cáncer de mama. Es importante tener en cuenta que el propósito del estudio fue observar la supervivencia en mujeres que ya tenía cáncer de mama y una mutación BRCA. Este estudio no analizó los "factores previos", el término utilizado para describir a las mujeres con mutaciones BRCA que están en riesgo pero aún no han tenido cáncer de mama.

Una palabra de DipHealth

Muchas personas han preguntado si las personas que tienen una mutación BRCA tienen diferencias en la supervivencia de las personas con cáncer de mama no hereditario. Un estudio de 2018 fue tranquilizador de alguna manera, pero se necesita una duración más larga de la evaluación para saber realmente si existen diferencias, así como para determinar las opciones de tratamiento más efectivas para las mujeres que tienen cáncer de mama con BRCA positivo. Por supuesto, hay muchos factores más allá de la supervivencia que deben evaluarse cuando se analizan los tratamientos.

Al observar estos estudios, es obvio que tenemos mucho que aprender sobre el cáncer de mama hereditario. De hecho, aún sabemos poco sobre las mutaciones genéticas no relacionadas con BRCA y el riesgo de cáncer de mama.

Si le han diagnosticado cáncer de mama, tómese el tiempo para investigar su cáncer. Con los medicamentos cambiando tan rápidamente, es importante que todos sean sus propios defensores en el cuidado del cáncer. Cada mujer es diferente y los mejores tratamientos para una mujer pueden no ser los mismos para otra. Es importante que cada mujer diagnosticada con la enfermedad elija los tratamientos que sean mejores para ella sola y para cumplir sus propios deseos.