Tratamiento de la leucemia con Gleevec (mesilato de imatinib)

Gleevec (mesilato de imatinib) es un medicamento dirigido aprobado para su uso por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y otros cánceres y trastornos relacionados con la sangre. Terapia dirigida es el término usado para describir una forma más nueva de tratamiento contra el cáncer en la que los medicamentos son más precisos en su capacidad para identificar y destruir las células cancerosas.

Indicaciones

Gleevec recibió la aprobación de la FDA por primera vez en 2001 para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) en personas con el llamado cromosoma Filadelfia.El medicamento se puede usar para personas recién diagnosticadas con CML, que se hayan sometido a un trasplante de células madre para tratar la CML, o que estén experimentando una emergencia potencialmente mortal conocida como crisis de explosión.

Tan profundo ha estado Gleevec en el tratamiento de la CML que se le atribuye en parte al aumento de la tasa de supervivencia en cinco años del 31 por ciento en la década de 1990 al 68 por ciento para 2013, según la American Cancer Society.

Además de tratar la CML positiva para Filadelfia (Ph +), Gleevec ha recibido desde entonces la aprobación de la FDA para su uso en el tratamiento de:

• Leucemia linfocítica aguda Ph +
• Leucemia eosinofilica cronica
• Síndromes mielodisplásicos
• Neoplasias mieloproliferativas
• Tumores del estroma gastrointestinal
• Mastocitosis sistémica
• Sindrome hipereosinofilico
• Dermatofibrosarcoma protuberans

En abril de 2013, Gleevec fue aprobado para su uso en niños con leucemia linfoblástica aguda Ph +. Ese mismo año, Gleevec se agregó a la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), un compendio de los medicamentos más eficaces y seguros que se necesitan en un sistema de atención médica.

En algunos países fuera de los Estados Unidos, el medicamento se conoce con el nombre comercial de Glivec.

Desarrollo de fármacos

Gleevec es un producto de diseño racional de medicamentos, un proceso estructurado en el que los medicamentos se diseñan según un objetivo biológico conocido.

Con respecto a Gleevec, el proceso comenzó con el descubrimiento del cromosoma de Filadelfia en la década de 1950 por los científicos Peter Nowell y David Hungerford. Después de detectar el mismo cromosoma atípico en dos personas diferentes con CML, la pareja amplió su investigación y pronto se dieron cuenta de que casi todas las células cancerosas de personas con CML tenían la misma mutación cromosómica, que denominaron "Filadelfia" por la ciudad en la que se descubrió..

A principios de la década de 1980, los científicos del Instituto Nacional del Cáncer pudieron identificar los genes reales involucrados en la mutación cromosómica. Esto, a su vez, llevó a los investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) a desentrañar cómo el cromosoma de Filadelfia causa la enfermedad.

En su investigación, los científicos de la UCLA descubrieron que la mutación desencadena la producción de una forma anormal de una proteína conocida como tirosina quinasa. En circunstancias normales, la tirosina quinasa funciona como una molécula de señalización, que se activa cuando las células necesitan dividirse y se apaga cuando se completa la división. El tipo producido por el cromosoma Filadelfia no se cierra como se supone que debe hacerlo, lo que lleva a la sobreproducción y acumulación de glóbulos blancos inmaduros, las mismas características de la CML.

El descubrimiento llevó a la exploración y al desarrollo eventual de los inhibidores de la quinasa, una clase de medicamentos capaces de identificar y bloquear proteínas quinasas específicas. En 1998, los científicos de Ciba-Geigy (ahora Novartis) comenzaron a realizar pruebas en humanos para investigar un inhibidor conocido como STI-571 (más tarde imatinib) que pudo atacar la proteína tirosina quinasa específica generada por el cromosoma Filadelfia.

El éxito de ese ensayo inicial llevó a la aprobación acelerada de imatinib en 2001. Desde entonces, la acción inhibitoria de imatinib ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de otras enfermedades, tanto cancerosas como no cancerosas, al "desactivar" la tirosina quinasa cuando es incapaz de apagarse.

Formulaciones

Gleevec es un medicamento oral disponible en una formulación de 100 miligramos (mg) y 400 mg. La píldora de 100 mg es de color naranja y recubierta con película, en relieve en un lado con "NVR" y en el otro con "SA".

La mayoría de las tabletas de 400 mg son de color naranja y recubiertas con película, grabadas en relieve en un lado con "SL" y el número "400" en el otro. Otros están simplemente en relieve con "gleevec" en un lado.

Las píldoras y las tabletas se califican para que la dosis se pueda dividir en dos y empaquetar en un blister de 30 unidades.

Dosificaciones

La dosis de Gleevec varía según la afección que se esté tratando y la edad y el peso del usuario. Se pueden realizar pruebas adicionales para establecer el estadio y las características genéticas de la enfermedad. La información se puede utilizar para confirmar si usted es un candidato para el tratamiento o para determinar la dosis adecuada para el tratamiento.

Las dosis recomendadas para adultos

• Leucemia mieloide crónica Ph +: 600 mg por día
• Leucemia mieloide crónica Ph + durante una crisis de explosión: 400 mg dos veces al día
• Leucemia linfoblástica aguda Ph +: 600 mg por día
• Leucemia eosinofílica crónica: 100 mg a 400 mg por día
• Síndrome mielodisplásico: 400 mg por día
• Neoplasia mieloproliferativa: 400 mg por día.
• Tumores del estroma gastrointestinal: 400 mg por día.
• Mastocitosis sistémica: 100 mg a 400 mg por día
• Síndrome hipereosinofílico: 100 mg a 400 mg por día
• Dermatofibrocarcoma protuberans: 400 mg dos veces al día

Las dosis pediátricas se calculan multiplicando la dosis base (350 mg) por el área de superficie corporal del niño medida en metros cuadrados (m2). Basándose en esta fórmula, los médicos pueden aumentar la dosis a medida que el niño crece (hasta la dosis recomendada para adultos, pero nunca más).

Dosis pediátricas recomendadas

• Leucemia mieloide crónica Ph +: 350 mg por m2 por día
• Leucemia linfoblástica aguda de Ph +: 350 mg por m2 por día

Gleevec debe tomarse con una comida y un vaso grande de agua para minimizar el malestar estomacal y las náuseas.

Para niños o adultos que no pueden tragar pastillas, el medicamento se puede triturar y disolver en agua o jugo de manzana (aproximadamente ½ taza de líquido a 100 mg de Gleevec, o 1 taza de líquido a 400 mg de Gleevec).

Efectos secundarios

En general, las terapias dirigidas tienen menos efectos secundarios y menos graves que los medicamentos de quimioterapia tradicionales. Esto se debe a que los medicamentos de la generación anterior son inherentemente citotóxicos (tóxicos para las células) y atacarán cualquier célula que se replique rápidamente. Si bien la mayoría de los cánceres se multiplican rápidamente, hay varias células normales que también lo hacen.Estos incluyen el cabello, la piel, la médula ósea y el revestimiento del tracto digestivo.

Debido a que Gleevec funciona apuntando a moléculas de quinasa específicas, hay menos "daño colateral" y menos efectos secundarios de alto grado.

Dicho esto, se sabe que Gleevec causa una serie de efectos secundarios comunes. Entre los que afectan al 15 por ciento o más de los usuarios:

• Retención de líquidos (62 por ciento)
• Náusea (50 por ciento)
• Calambres musculares (49 por ciento)
• Dolor musculoesquelético (47 por ciento)
• Diarrea (45 por ciento)
• Erupción (40 por ciento)
• Fatiga (39 por ciento)
• Dolor de cabeza (37 por ciento)
• Dolor abdominal (36 por ciento)
• Dolor en las articulaciones (31 por ciento)
• Síntomas parecidos al resfriado (31 por ciento)
• Sangrado inusual (29 por ciento)
• Dolores musculares (24 por ciento)
• Vómitos (23 por ciento)
• Infección del tracto respiratorio superior (21 por ciento)
• Tos (20 por ciento)
• Malestar estomacal (19 por ciento)
• Mareos (19 por ciento)
• Fiebre (18 por ciento)
• Aumento de peso (16 por ciento)
• Depresión (15 por ciento)
• Insomnio (15 por ciento)

La mayoría de los efectos secundarios son leves a moderados y rara vez dan como resultado la finalización del tratamiento. Los efectos secundarios graves son poco frecuentes y afectan a menos del 3 por ciento de los usuarios. Las únicas excepciones son el dolor musculoesquelético (5,4 por ciento), el dolor abdominal (4,2 por ciento) y la diarrea (3,3 por ciento).

Aparte de la intolerancia a la droga en sí, no hay contraindicaciones para el uso de Gleevec

Interacciones con la drogas

Ciertos tipos de medicamentos pueden interactuar con Gleevec. En algunos casos, pueden aumentar la concentración de Gleevec en la sangre y, con ello, el riesgo de efectos secundarios. Otros pueden disminuir la concentración en la sangre y reducir la eficacia del medicamento.

Las interacciones se asocian principalmente con una enzima conocida como CYP3A4 que el cuerpo utiliza para oxidar los medicamentos para que puedan ser eliminados del cuerpo. CYP3A4 desempeña un papel vital al garantizar que Gleevec se mantenga dentro del rango esperado en la sangre. Si otro fármaco inhibe o aumenta la actividad del CYP3A4, esas concentraciones pueden eliminarse, a veces de manera significativa.

Para compensar esto, es posible que sea necesario ajustar las dosis de Gleevec. Alternativamente, la droga ofensiva puede ser suspendida, sustituida o reducida.

La droga o sustancias que potencialmente pueden interactuar con Gleevec incluyen:

• Medicamentos contra la arritmia como la quinidina
• Medicamentos antiepilepsia como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital y primidona
• Medicamentos antifúngicos como ketoconazol, itraconazol y voriconazol
• Medicamentos antihipertensivos como amlodipine y nifedipine
• Fármacos antipsicóticos como la pimozida.
• Antidepresivos atípicos como la nefazodona.
• Jugo de uva
• Medicamentos contra el VIH como atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir
• Medicamentos inmunosupresores como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus
• Antibióticos macrólidos como claritromicina y telitromicina.
• Medicamentos para la migraña como diergotamine and ergotamine
• Analgésicos opioides como el alfentanilo y el fentanilo.
• Medicamentos a base de rifampicina utilizados para tratar la tuberculosis
• Hierba de San Juan
• Tranquilizantes de triazolo-benzodiazepinas como clonazepam y triazolam

Precauciones y Consideraciones

Gleevec se metaboliza en el hígado y puede causar toxicidad hepática en algunas personas. En casos raros, puede ocurrir daño hepático grave e insuficiencia hepática fatal. El riesgo aumenta si Gleevec se combina con quimioterapia. Si bien Gleevec no está contraindicado para su uso en personas con enfermedad hepática, se debe hacer todo lo posible para monitorear la función hepática en cualquier persona en Gleevec, ya sea que exista o no una afección hepática preexistente.

De manera similar, aunque no está contraindicado en el embarazo, los estudios en animales han demostrado que Gleevec tiene un potencial de defectos de nacimiento fetales y puede aumentar el riesgo de aborto involuntario. Si está embarazada, hable con su oncólogo para evaluar los beneficios y riesgos del tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo mientras estén en Gleevec y durante los 14 días posteriores a la finalización del tratamiento.

Las personas con enfermedad renal o insuficiencia renal deben ser monitoreadas de cerca mientras estén en Gleevec. Cuando se inicia el tratamiento por primera vez, solo se debe administrar el 50 por ciento de la dosis recomendada y solo se debe aumentar una vez que las pruebas de función renal no muestren signos de mayor deterioro. Las personas con insuficiencia renal leve deben recibir no más de 600 mg al día, mientras que las personas con insuficiencia moderada deben limitarse a no más de 400 mg al día.

La insuficiencia cardíaca congestiva es una complicación poco frecuente del uso de Gleevec, pero se identificó en el 1.1 por ciento de los participantes de los ensayos clínicos. El riesgo parece ser mayor en personas mayores que tienen factores de riesgo subyacentes para enfermedades del corazón y / o antecedentes de insuficiencia renal. Puede producirse anemia y otros desequilibrios celulares en la sangre, cuyas condiciones pueden normalizarse al interrumpir temporalmente el tratamiento o reducir la dosis de Gleevec.

Costo

El precio promedio al por mayor (AWP) de Gleevec es de poco más de $ 100 por una píldora de 100 mg y $ 400 por una tableta de 400 mg. En 2016, la primera versión genérica de Gleevec fue aprobada y se distribuyó en más o menos el mismo PTA.

Asistencia de copago

Si su aseguradora de salud incluye a Gleevec en su formulario de medicamentos, puede ser elegible para la asistencia de copago para reducir los gastos de su bolsillo. Los fabricantes ofrecen varios programas de asistencia de copago que cubren el costo total de su copago o reducen su copago compartido a $ 10 por mes por un suministro de 30 días.

La elegibilidad está restringida a los residentes de los EE. UU. Con seguro de salud cuyo ingreso familiar anual sea igual o inferior al 500 por ciento del límite federal de pobreza (FPL). En 2018, eso se tradujo en un ingreso anual elegible de:

• $ 60,700 o menos para individuos
• $ 82,000 o menos para una familia de dos
• $ 103,900 o menos para una familia de tres

Puede presentar su solicitud directamente a Novartis al 866-453-3832 o a Sun Pharmaceutical al 844-502-5950.

Programas de asistencia al paciente

Si no tiene seguro médico o no tiene seguro suficiente, puede obtener Gleevec de forma gratuita a través de Novartis Patient Assistance Foundation (NPAF). Para ser elegible para asistencia, debe ser una residencia en los EE. UU., Tener una cobertura de medicamentos recetados limitada o no tener cobertura anual, y tener un ingreso anual igual o inferior a:

• $ 75,000 para una persona
• $ 100,000 para una familia de dos
• $ 125,000 para una familia de tres
• $ 150,000 para una familia de cuatro

Para familias mayores de cuatro, agregue $ 25,000 para cada miembro de la familia. Puede descargar la aplicación y completarla con su médico tratante. Para obtener más ayuda o información, comuníquese con NPAF al 800-277-2254.

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