Inhibidor de JAK: un tratamiento para la artritis reumatoide

Los inhibidores de JAK (Janus kinase) son una categoría de medicamentos utilizados para tratar la artritis reumatoide. El primer inhibidor de JAK, Xeljanz (citrato de tofacitinib), fue aprobado por la FDA el 6 de noviembre de 2012. Otros están en desarrollo. La evolución del inhibidor de JAK como tratamiento para la artritis reumatoide se produjo poco después de los avances en inmunología y biología molecular que llevaron al desarrollo de fármacos biológicos. Exploremos el papel de los inhibidores de JAK en el sistema inmunológico y en el manejo de la artritis reumatoide.

Las citoquinas explicadas

La mayoría de las personas con artritis reumatoide (y otras enfermedades inflamatorias) probablemente no estaban familiarizadas con el término médico, las citoquinas, antes de que se aprobara el primer fármaco biológico, Enbrel (etanercept), en 1998. Para entender cómo funcionan los fármacos biológicos, los pacientes sufrieron un accidente Curso de inmunología.

Los pacientes aprendieron que las citoquinas son proteínas que son producidas por las células y que están involucradas en la regulación de las respuestas inflamatorias. Las citoquinas interactúan con las células del sistema inmunitario para regular la respuesta del cuerpo a las enfermedades e infecciones, y para mediar los procesos celulares normales en el cuerpo. Las citocinas también están involucradas en respuestas autoinmunes anormales. Hay varios tipos diferentes de citoquinas.

Se han creado medicamentos biológicos para interferir con la función de las citoquinas (por ejemplo, para inhibir o bloquear el TNF (factor de necrosis tumoral) y varias de las interleucinas (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), para inhibir la segunda señal necesaria para la activación de las células T y para agotar las células B. Si bien los diferentes fármacos biológicos tienen diferentes objetivos dentro del sistema inmunitario, el objetivo es el mismo: amortiguar las moléculas proinflamatorias, controlando así la enfermedad reumática.

Medicamentos de moléculas pequeñas para la artritis reumatoide

Un inhibidor de JAK no está clasificado como un fármaco biológico. En su lugar, se clasifica como una pequeña molécula DMARD (fármaco antirreumático modificador de la enfermedad). El objetivo de un inhibidor de JAK es la vía de JAK, que es una vía de señalización ubicada dentro de las células que tienen un papel destacado en el proceso inflamatorio asociado con la artritis reumatoide. Específicamente, las JAK (Janus quinasas) son enzimas intracelulares (es decir, proteína tirosina quinasas citoplásmicas) que transmiten señales de múltiples receptores de citoquinas al núcleo de las células.

Según se informa, hay más de 500 quinasas en el "kinoma" humano y se dividen en ocho familias. Los JAK están en la familia de la proteína tirosina quinasa, una familia que tiene 90 miembros. La familia Janus quinasa (JAK) incluye TYK2, JAK1, JAK2 y JAK3.

Una vez que los investigadores se dieron cuenta del importante papel que desempeñan los JAK en la señalización de las citoquinas, se convirtieron en un enfoque más de los estudios clínicos. Tofacitinib fue el primer inhibidor de JAK en ser probado clínicamente y aprobado para la artritis reumatoide. Tofacitinib, que es fabricado por Pfizer, Inc., inhibe JAK3 y JAK1, y JAK2 en menor grado. Tofacitinib no afecta significativamente a TYK2.

Tofacitinib: el primer inhibidor de JAK aprobado para la artritis reumatoide

Tofacitinib (nombre Xeljanz) fue aprobado como un tratamiento para adultos con artritis reumatoide de actividad moderada a severa que tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato.Xeljanz es un medicamento oral, disponible como una píldora de 5 mg que debe tomarse dos veces al día. Se puede tomar con o sin comida. También hay disponible una dosis de 11 mg una vez al día, llamada Xeljanz-XR (liberación prolongada). Xeljanz se puede tomar solo (es decir, utilizado como monoterapia), o se puede combinar con metotrexato o con algunos de los otros FAME no biológicos. Xeljanz no debe usarse con medicamentos biológicos.

Seguridad de los medicamentos inhibidores de JAK

Como la seguridad se evaluó con respecto a Xeljanz (tofacitinib), los investigadores concluyeron que era comparable a los medicamentos biológicos. Existe un mayor riesgo de infecciones, anormalidades potenciales con las pruebas de función hepática y potencial de neutropenia (nivel bajo de neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco), hiperlipidemia (lípidos o grasas elevados en la sangre) y creatinina sérica elevada con Uso de tofacitinib. Se requirió una advertencia de Black Box como parte de la aprobación y el etiquetado de tofacitinib para advertir sobre estos graves efectos adversos.

Baricitinib

Baricitinib fue el segundo inhibidor de JAK en presentar una NDA (Solicitud de nuevo fármaco) a la FDA en enero de 2016. La FDA extendió el período de revisión de baricitinib para permitir la revisión de datos adicionales proporcionados por la farmacéutica, Lily and Incyte. Los datos adicionales se proporcionaron en respuesta a una solicitud de información de la FDA. La información adicional se considera una enmienda importante a la NDA original y agrega 3 meses al período de revisión.

En diciembre de 2016, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó otorgar una autorización de comercialización en la Unión Europea (UE) para Olumiant (baricitinib). Baricitinib se recomendó para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que no han respondido adecuadamente o que no pueden tolerar uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés).

Baricitinib es un inhibidor oral de JAK1 / 2 una vez al día indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a severa. Los datos de los ensayos clínicos han demostrado una mejoría significativa en el dolor, la fatiga, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud física en pacientes que no recibieron tratamiento anteriormente y en aquellos que fallaron otros medicamentos.

Una palabra de DipHealth

Para reiterar, los inhibidores de JAK se clasifican como DMARD de molécula pequeña, no como fármacos biológicos. La principal diferencia es que los inhibidores de JAK funcionan intracelularmente (dentro de las células) y los medicamentos biológicos tienen objetivos extracelulares (por ejemplo, receptores en la superficie de las células). Además, los inhibidores de JAK son medicamentos orales, mientras que los biológicos son inyectables o se administran por infusión.

Dado que no todas las personas con artritis reumatoide tienen la misma respuesta al tratamiento, es importante desarrollar y poner a disposición nuevas opciones de tratamiento. Además del tofacitinib y el baricitinib que se discutieron anteriormente, los ensayos clínicos de fase III están en curso utilizando filgotinib y ABT-494, ambos inhibidores de JAK1.