¿Son los inhibidores de PCSK9 las nuevas drogas "milagrosas" para el colesterol?

Una nueva clase de medicamentos contra el colesterol, los inhibidores de PCSK9, está generando un gran revuelo dentro de la comunidad de cardiología, y varios informes sugieren que estos nuevos medicamentos pueden ser una excelente alternativa para los pacientes que tienen dificultades para tomar estatinas. Los primeros dos inhibidores de PCSK9, Repatha (evolucumab) y Praluent (alirocumab), fueron aprobados para su uso en 2015.

Los medicamentos inhibidores de PCSK9 pueden representar un gran avance en la reducción del colesterol. Sin embargo, su seguridad y eficacia a largo plazo aún no están completamente establecidas. Eso, y su costo muy alto, deja a la mayoría de los médicos todavía inseguros de cuál es el lugar adecuado en la medicina clínica.

¿Cómo funcionan los inhibidores de PCSK9?

Estos medicamentos inhiben el regulador de colesterol denominado "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) en el hígado. La superficie de las células hepáticas contiene receptores de LDL, que se unen a las partículas de LDL circulantes (que contienen colesterol LDL) y las eliminan de la sangre. Tanto las partículas de LDL como los receptores de LDL se mueven a las células del hígado, donde las partículas de LDL se rompen. Los receptores de LDL luego regresan a la superficie de las células hepáticas, donde pueden "atrapar" más partículas de LDL.

PCSK9 es una proteína reguladora que también se une a los receptores de LDL. Los receptores de LDL unidos por PCSK9 no se reciclan de nuevo a la superficie celular, sino que se descomponen dentro de la célula. Por lo tanto, PCSK9 limita la capacidad del hígado para eliminar el colesterol LDL del torrente sanguíneo. Al inhibir el PCSK9, estos nuevos medicamentos mejoran de manera efectiva la capacidad del hígado para eliminar el colesterol LDL y reducir los niveles sanguíneos de LDL.

Cuando se agrega un inhibidor de PCSK9 a la terapia con altas dosis de estatinas, los niveles de colesterol LDL son rutinariamente inferiores a 50 mg / dL, y con frecuencia a 25 mg / dL o menos.

Los inhibidores de PCSK9

Cuando se descubrió la proteína reguladora PCSK9 a principios de la década de 2000, los científicos reconocieron de inmediato que la inhibición de esta proteína debería dar como resultado una reducción sustancial de los niveles de colesterol LDL. Las compañías farmacéuticas se lanzaron instantáneamente a una carrera para desarrollar inhibidores de PCSK9.

Cabe destacar que dos de estos medicamentos ya se han desarrollado y probado en ensayos clínicos: evolucumab (Repatha, desarrollado por Amgen) y alirocumab (Praluent, desarrollado por Sanofi y Regeneron). Ambos de estos medicamentos son anticuerpos monoclonales, diseñados para tener un efecto solo en PCSK9, y (teóricamente, al menos) en ninguna otra parte. Ambos se administran mediante inyección subcutánea (como la terapia con insulina) y se administran una o dos veces por mes.

Ensayos clínicos con inhibidores de PCSK9

Los primeros ensayos clínicos se realizaron con evolucumab (los ensayos OSLER) y con alirocumab (los ensayos ODYSSEY), diseñados para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de estos nuevos fármacos.

En estos ensayos, más de 4500 pacientes cuyos niveles de colesterol habían demostrado ser difíciles de tratar recibieron uno u otro de estos medicamentos. Los pacientes se asignaron al azar para recibir un inhibidor de PCSK9 junto con un medicamento con estatinas, o un medicamento con estatinas solo. Tenga en cuenta que ningún paciente fue tratado solo con el inhibidor de PCSK9. Todos los participantes del estudio recibieron estatinas.

Los resultados en todos estos ensayos fueron similares: el colesterol LDL se redujo en los pacientes que recibieron un inhibidor de PCSK9 en aproximadamente un 60 por ciento, en comparación con los grupos de control tratados con una estatina sola. Estos primeros ensayos no fueron diseñados específicamente para medir mejoras en los resultados cardiovasculares, pero los resultados observados en las personas asignadas al azar para recibir un inhibidor de PCSK9 parecían prometedores.

A finales de 2016, el estudio GLAGOV mostró que, en 968 personas con enfermedad coronaria (EAC) que fueron asignadas al azar al tratamiento con evolocumab más una estatina o una estatina sola, las personas que recibieron evolocumab experimentaron (en promedio) una reducción del 1 por ciento en el volumen de sus placas ateroscleróticas, un resultado bastante favorable.

El primer ensayo importante diseñado para evaluar los resultados clínicos en un inhibidor de PCSK9, el ensayo FOURIER, se publicó a principios de 2017. Este amplio estudio reclutó a más de 27,000 personas con EAC, y nuevamente los aleatorizó para recibir evolocumab más una estatina versus una estatina sola. Después de un tiempo de seguimiento promedio de 22 meses, los resultados clínicos en el grupo de evolocumab mejoraron significativamente desde un punto de vista estadístico, aunque solo en un grado moderado. Específicamente, el riesgo de ataque cardíaco se redujo en un 1,5 por ciento, el riesgo de necesitar terapia médica invasiva también en un 1,5 por ciento y el riesgo de accidente cerebrovascular en un 0,4 por ciento. La incidencia de muerte no se redujo significativamente. Si bien es probable que la magnitud del beneficio clínico mejore con tiempos de seguimiento más largos, documentar con certeza que ese es el caso tomará algunos años más.

Efectos secundarios con los inhibidores de PCSK9

En estudios clínicos con inhibidores de PCSK9, la mayoría de los pacientes tenían al menos algunos efectos secundarios, principalmente reacciones cutáneas en el lugar de la inyección, pero las reacciones adversas también incluían dolor muscular (similar a los efectos secundarios musculares de las estatinas) y problemas neurocognitivos (específicamente, amnesia). y deterioro de la memoria). En los estudios iniciales, este último efecto secundario se observó en aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes asignados al azar a un inhibidor de PCSK9.

La incidencia de problemas cognitivos, aunque baja, ha provocado algunas advertencias. En un subestudio del ensayo FOURIER, no hubo diferencias significativas en la función cognitiva entre las personas que recibieron evolocumab más una estatina, en comparación con las personas que recibieron una estatina sola. Sin embargo, la pregunta sigue siendo si llevar los niveles de colesterol a niveles muy bajos durante un largo período de tiempo puede aumentar el riesgo de deterioro cognitivo, independientemente de los medicamentos que se utilicen para hacerlo. Nuevamente, se necesita un seguimiento a largo plazo para manejar mejor esta importante pregunta.

Inhibidores de PCSK9 en perspectiva

Los inhibidores de PCSK9 pueden convertirse en un gran avance en el tratamiento del colesterol y en la reducción del riesgo cardiovascular. Sin embargo, a pesar de todo el entusiasmo expresado por muchos cardiólogos, debemos mantener las cosas en la perspectiva adecuada por ahora.

primeroSi bien los resultados cardiovasculares con estos nuevos medicamentos parecen mejorar significativamente (en estudios a corto plazo), la magnitud de la mejora hasta ahora no es muy grande. Será necesario un seguimiento a más largo plazo para ver realmente cuánto beneficio producen estos medicamentos, y, en particular, si eventualmente proporcionarán un beneficio de mortalidad a largo plazo.

SegundoAl igual que todos los "medicamentos de diseño" modernos (medicamentos hechos a medida para un objetivo molecular específico), los inhibidores de PCSK9 son muy, muy caros. Su uso, al menos en los años iniciales, casi seguramente estará limitado a las personas que tienen un riesgo muy alto y cuyo riesgo no puede reducirse sustancialmente con las estatinas, como las personas con hipercolesterolemia familiar.

Tercero, mientras se habla de estos medicamentos como un sustituto de la terapia con estatinas, debemos tener en cuenta que los ensayos clínicos hasta la fecha los han utilizado. además de Las estatinas, y no en lugar de las estatinas. Por lo tanto, en realidad no tenemos datos clínicos que nos digan si pueden convertirse en sustitutos de estatinas viables.

CuartoSi bien el perfil de seguridad de los medicamentos PCSK9 hasta ahora parece prometedor, aún quedan preguntas abiertas; en particular, en cuanto a si conducir el colesterol a niveles ultra bajos durante un largo período de tiempo puede resultar al menos parcialmente contraproducente, especialmente en lo que respecta a la función cognitiva.