Quimioterapia con trióxido de arsénico (ATO)

El trióxido de arsénico, también conocido como ATO o trisenox, es un tratamiento contra el cáncer para un subtipo de leucemia mieloide aguda conocida como leucemia promielocítica aguda o APL. Este subtipo de leucemia también se conoce como "el subtipo M3" de la leucemia mieloide aguda.

Los resultados del uso de ATO en el tratamiento de pacientes recién diagnosticados con APL de riesgo bajo a intermedio han sido muy favorables. Estos éxitos también han estimulado la investigación científica que investiga el uso potencial de la ATO en muchos otros cánceres distintos de la APL, incluidas neoplasias no leucémicas como el cáncer de colon metastásico y el tumor cerebral, glioblastoma multiforme.

ATO a menudo se combina con el ácido retinoico todo trans (ATRA), un agente retinoide utilizado en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. Los compuestos retinoides pueden unirse a los receptores en las células para tener acciones importantes en los ciclos de vida celulares. Se ha demostrado que la combinación de ATRA más ATO es superior a la quimioterapia ATRA plus en el tratamiento de pacientes de riesgo estándar con leucemia promielocítica aguda (APL) recién diagnosticada.

¿Cómo funciona la ATO?

El mecanismo de acción de la ATO no se entiende completamente.

En estudios de laboratorio de células de leucemia promielocítica humana, la ATO causó cambios en la apariencia de las células, así como roturas en el ADN, ambas indicativas de un proceso conocido como apoptosis o muerte celular programada.

La ATO también causa daño a la proteína de fusión producida por estas células promielocíticas, llamada leucemia pro-mielocítica / receptor de ácido retinoico alfa (PML / RAR alfa). Las proteínas de fusión son proteínas creadas mediante la unión de dos o más genes que originalmente codificaron proteínas separadas.

ATO para APL

La ATO está aprobada para su uso en el tratamiento de ciertos casos de leucemia promielocítica aguda, o APL, de la siguiente manera:

• APL de riesgo intermedio a reciente recién diagnosticado, por el cual la ATO se usa en combinación con ácido todo retinoico trans o ATRA.
• APL recidivante / refractaria, en personas cuyos tratamientos previos incluyeron un retinoide y quimioterapia, en presencia de ciertos cambios genéticos en las células cancerosas: la translocación t (15; 17) y / o la presencia de leucemia procelocítica / ácido retinoico -receptor alfa (PML / RAR-alfa) gen.

El recuento de glóbulos blancos (WBC) de una persona en la presentación, o en el momento de la evaluación inicial y el diagnóstico de APL, a menudo se utiliza para crear estos grupos de riesgo de APL, por lo que se utilizan las siguientes categorías:

• APL de riesgo bajo o intermedio = recuento inicial de WBC ≤10,000 / microL;
• APL de alto riesgo = recuento inicial de WBC> 10,000 / microL.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ATO en niños de hasta 17 años. No hay datos disponibles para niños menores de 5 años, y los datos son limitados en niños mayores: en un análisis, siete pacientes menores de 18 años (rango de 5 a 16 años) fueron tratados con ATO a la dosis recomendada de 0.15 mg / Kg / día, y cinco pacientes lograron una respuesta completa.

Las tasas de respuesta de otros subtipos de AML a ATO no han sido examinadas. Los estudios con ATO están en curso y, en el futuro, puede haber varias aplicaciones adicionales para este agente en el tratamiento del cáncer.

ATO + ATRA como terapia de inducción

El tratamiento de la APL difiere del de otros tipos de AML. El primer paso del tratamiento, conocido como inducción, tiene como objetivo lograr la remisión e implica forzar a las células anormales de APL, los promielocitos, a crecer en células más normales.

El ácido todo-trans-retinoico, o ATRA, es un fármaco no quimioterapéutico que se usa a menudo para la inducción, ya que obliga a los promielocitos malignos a convertirse en neutrófilos. Es un compuesto que está relacionado con la vitamina A. Sin embargo, el ATRA, por sí solo, generalmente no es suficiente para inducir la remisión, es decir, las remisiones con el ATRA solo tienden a ser de corta duración y duran solo unos pocos meses..

Por lo tanto, el ATRA generalmente se combina con otros agentes para inducir la remisión en personas con APL. La combinación de ATRA con quimioterapia basada en antraciclina es el tratamiento estándar para el cual se cuenta con la experiencia clínica más extensa y la mayor cantidad de datos.

Sin embargo, hay un poco de interés en el uso de ATO (cuando esté disponible) con ATRA, en lugar de la quimioterapia estándar basada en antraciclina. Inicialmente, esto se consideraba una opción para las personas que no podían tolerar la quimioterapia basada en antraciclina.Sin embargo, los datos recientes de ensayos clínicos sugieren que la combinación de ATRA + ATO puede producir resultados que son tan buenos, si no superiores, a los regímenes estándar que combinan ATRA con quimioterapia, en los tipos de pacientes adecuados.

La mayoría de los datos de ATRA + ATO provienen de estudios en los que las personas tenían APL de bajo riesgo y APL de riesgo intermedio; hay menos información disponible sobre cómo ATRA + ATO podría compararse con la quimioterapia ATRA + en pacientes con APL de alto riesgo.

Terapias de Consolidación

Al igual que con otros tipos de AML, los pacientes con APL continúan recibiendo tratamiento adicional, mucho después de que se haya completado su régimen de inducción inicial, y este último tratamiento se conoce como terapia de consolidación.

Los regímenes de medicamentos específicos utilizados dependen en parte de los tratamientos que se administraron como terapia de inducción. Ejemplos de terapias de consolidación a continuación:

• Antraciclina + ATRA durante algunos ciclos (se pueden usar diferentes antraciclinas en diferentes ciclos)
• Antraciclina + citarabina durante al menos 2 ciclos
• ATO durante 2 ciclos durante aproximadamente 75 días, luego ATRA + antraciclina durante 2 ciclos
• ATRA más ATO durante varios ciclos.

Terapias de mantenimiento

Para algunos pacientes con APL, la consolidación puede ser seguida por una terapia de mantenimiento con ATRA durante al menos un año. A veces, también se administran dosis bajas de los medicamentos de quimioterapia 6-mercaptopurina (6-MP) y metotrexato.

ATO para otros sitios de enfermedades: investigación preliminar

Los éxitos logrados con la ATO en el tratamiento de la APL han estimulado el interés científico en los posibles roles de la ATO en el tratamiento de otras neoplasias malignas.

En muchos casos, la investigación es muy preliminar, a veces se limita a "probetas y estudios con animales", sin embargo, el hecho de que la ATO se esté explorando en una variedad de sitios y entornos de enfermedades diferentes es, en sí mismo, notable.

A continuación se muestra una muestra de estas diferentes direcciones de investigación.

Metástasis pulmonares por cáncer de colon

La terapia de células T adoptiva es un tratamiento que se usa para ayudar al sistema inmunológico a combatir el cáncer y otras enfermedades. Las células T se recolectan del paciente y se cultivan en el laboratorio para maximizar las probabilidades de una respuesta exitosa del sistema inmunológico, y luego se devuelven al paciente para combatir el cáncer.

En un estudio animal de Wang y sus colegas publicado en Oncotarget La ATO combinada con las células T citotóxicas tuvo un efecto sinérgico y un tiempo de supervivencia prolongado en un modelo de metástasis pulmonar de cáncer de colon. Wang y los investigadores observaron que los éxitos con la terapia adoptiva de células T a menudo se atribuyen a la reducción de las células T reguladoras y que la ATO puede tener efectos positivos al agotar estas células.

Metástasis pulmonares por cáncer de hígado

Dado el éxito de la ATO en la APL, los investigadores se preguntaron si la ATO podría tener un efecto similar en el cáncer de hígado. Las infusiones de ATO han demostrado inhibir el crecimiento tumoral en el cáncer de hígado, según un informe de Lu y sus colegas.

Además, se informa que la ATO es un medicamento eficaz en el tratamiento de metástasis pulmonares de cáncer de hígado con dolor relacionado con el cáncer. Lu y sus colegas notaron que los estudios han demostrado que la ATO puede inhibir la invasión y la metástasis de las células cancerosas del hígado al inhibir una proteína llamada RhoC y que RhoC y su "primo-molécula", ezrin, pueden participar en la función antitumoral de la ATO.

Por lo tanto, su objetivo era estudiar el mecanismo de la inhibición de las células de cáncer de hígado metastásico por ATO. Utilizaron los patrones de expresión de ezrin antes y después del tratamiento con ATO como su ventana de observación, y encontraron que el tratamiento con ATO puede regular significativamente la expresión de ezrin en el cáncer de hígado.

Glioblastoma multiforme

El glioblastoma multiforme, o GBM, es un tumor cerebral agresivo de rápido crecimiento. Este es el tipo de cáncer que tomó la vida de Ted Kennedy y el que le diagnosticaron al senador John McCain en 2017.

Se ha informado que el trióxido de arsénico inhibe pero no regresa el crecimiento de una amplia variedad de tumores sólidos, incluyendo GBM en una dosis clínicamente segura (1–2 μM). Yoshimura y sus colegas observaron que una concentración baja (2 μM) de trióxido de arsénico podría inducir la diferenciación de las células GBM y también podría mejorar el efecto de otras terapias contra el cáncer cuando se usan en combinación en su estudio con ratones, y la esperanza es que esto pueda representar nuevas oportunidades. Para futuras terapias de GBM.

Osteosarcoma

El osteosarcoma es un cáncer de huesos común y las tasas de curación no se han movido mucho en los últimos 25 a 30 años.

Un proceso llamado autofagia se refiere a los lisosomas de las células que degradan y eliminan los agregados de proteínas y los organelos dañados, esencialmente, sacando la basura para mantener limpio el citoplasma de la célula.

La modulación de la autofagia se ha considerado una estrategia terapéutica potencial para el osteosarcoma, y ​​el estudio anterior indicó que la ATO exhibe una actividad anticancerígena significativa.

Wu y sus colegas demostraron recientemente que la ATO aumentaba la actividad de autofagia en células de osteosarcoma humano experimental (línea celular MG-63). Curiosamente, el bloqueo de la autofagia (uso de drogas o ingeniería genética) disminuido la muerte celular inducida por ATO, lo que sugiere que la ATO desencadena la muerte celular autofágica en células MG-63.

Wu y sus colegas concluyeron: "Tomados en conjunto, estos datos demuestran que la ATO induce la muerte celular del osteosarcoma a través de la inducción de una autofagia excesiva, que está mediada a través de la vía ROS-TFEB. El presente estudio proporciona un nuevo mecanismo antitumoral del tratamiento con ATO en el osteosarcoma ".

Una palabra de DipHealth

Durante los últimos treinta años, la APL ha pasado de una enfermedad altamente mortal a una altamente curable. Las estrategias de tratamiento con ATRA, quimioterapia y, más recientemente, ATO, se consideran instrumentales en estos avances.

Con estos avances, todavía hay algunos "territorios sin resolver", sin embargo.La seguridad y la eficacia a largo plazo a largo plazo de ATO se pueden considerar aquí, aunque los datos a largo plazo con ATO + ATRA informados hasta ahora han sido favorables. Otra área no resuelta podría ser cuáles son las terapias de mantenimiento preferidas en la era de ATRA / ATO.

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• Abaza Y, Kantarjian H, García-Manero G, et al. Resultado a largo plazo de la leucemia promielocítica aguda tratada con ácido todo-trans-retinoico, trióxido de arsénico y gemtuzumab. Sangre. 2017;129(10):1275-1283.
• Lu W, Yang C. Efectos del trióxido de arsénico sobre la expresión de ezrin en el carcinoma hepatocelular. Medicina (Baltimore). 2017 sep; 96 (35): e7602.
• Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Estudio de control clínico aleatorizado de la terapia locorregional combinada con trióxido de arsénico para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Cáncer. 2015;121(17):2917-25.
• Wang L, Liang W, Peng N, et al. El efecto antitumoral sinérgico del trióxido de arsénico combinado con células T citotóxicas en el modelo de metástasis pulmonar del cáncer de colon. Oncotarget. 2017;8(65):109609-109618.